大气颗粒物致心律失常的研究进展

韩俊先，李星辉,2，蓝庆肃，武锋超，马兰虎

大气颗粒物（APM）是大气中存在的各种固态和液态颗粒状物质的总称，其成分复杂，主要取决于来源，包括自然源和人为源两种，后者危害更大。按照大小，可将大气颗粒物分为：总悬浮颗粒物（TSP）：直径≤100 μm；可吸入颗粒物（PM10）：直径≤10 μm；细颗粒物（PM2.5）：直径≤2.5μm。PM2.5是APM中毒性最大的成分，对人类的健康影响较大。

心律失常是心脏电活动的起源和（或）传导障碍导致心脏搏动的频率和（或）节律异常的一种疾病，严重影响人们的生命健康，不仅可出现心慌、心悸症状，严重者还可导致外周动脉缺血与体循环静脉淤血，乃至威胁生命。APM对呼吸系统的影响已被充分研究，有数据表明APM还可能引起心血管系统疾病[1]。有学者认为，心律失常、心力衰竭、心肌梗死、动脉血管粥样硬化等疾病均会受到APM影响[2]。大量流行病学调查发现，人体暴露于APM可引起心律失常；多个研究小组对此过程的发生机制进行研究，提出了三种不同的致病假设。本文对国内外APM致心律失常的流行病学调查及机制探究进行综述。

1 APM与心律失常的相关性研究

1.1 APM与房性心律失常

1.1.1 APM对房性心律失常有影响的证据部分学者聚焦于APM与房性心律失常的研究，探索APM与房性心律失常，尤其是心房颤动（房颤）的关系。一项研究纳入了2001～2014年因房颤进入罗马医院急诊室的79 892例患者，应用时间序列分析方法，得出在立即接触后，PM2.5与PM10对因房颤进入医院急诊的人数的影响分别为（2.95%；95%CI：1.35～4.67）与（1.44%；95%CI：0.65～2.26）[3]。一项北京的病历交叉研究纳入了2013～2014年的100例房颤患者，研究PM2.5与PM10对于房颤的影响，结果表明PM2.5和PM10升高10 μg/m3，患病风险增加3.8%（95%CI：1.4～6.2）和2.7%（95%CI：0.6～4.8）[4]。此外，还有多地大量数据证明APM与房颤的发生有关[5]。

1.1.2 APM对房性心律失常的影响无意义的证据有学者通过研究得出APM对房颤的影响并不显著。伊朗的伊斯法罕医学院收集了369例房颤患者的病历，应用病历交叉研究的方法探究房颤与大气污染物之间的关系，结果表明PM2.5与PM10增加10个单位与因房颤住院之间存在正相关关系，但无统计学意义[6]。考虑此研究的样本量较小是造成数据无统计学意义的主要原因。

1.2 APM与室性心律失常

1.2.1 高龄高危患者中APM致室性心律失常的证据在意大利，研究人员对281例具有植入式心脏复律除颤器（ICD）或心脏再同步化除颤器（ICD-CRT）的高龄（平均年龄为71岁）高危患者病例进行前瞻性研究分析，随访637～1177 d（中位数为652 d），得出PM2.5与室性心动过速和室颤呈显著相关性（P＜0.000），PM2.5（P=0.002）、PM10（P=0.0057）对室颤的影响均十分显著[7]。新英格兰医学中心收集了203例老年患者病历，使用病历交叉研究，探讨APM短期暴露（72 h内）对心律失常产生的影响。结果发现24 h内APM与室性心律失常无显著关联，24～72 hAPM与室性心律失常有关联[8]。我国逐渐步入老龄化，老年人的医疗保健成本越来越高。研究APM对高龄患者的心血管疾病的影响极为重要，可引起人们对环境的重视、探究疾病的成因、为应对APM产生的疾病提出新的治疗方式。

1.2.2 健康人群中APM致室性心律失常的证据研究人员不仅研究了在高龄高危患者中，APM与室性心律失常的关系，还在健康居民人群中进行了APM与室性心律失常的相关性研究。美国的一项研究挑选了4783例无临床心血管疾病的参与者接受了12导联心电图检查，评估心室电异常，包括存在QT延长和心室内传导延迟（QRS持续时间＞120 ms），结果得出PM2.5每增加10 μg/m3与QT延长的流行几率增加（OR=1.6，95%CI：1.2～2.2）和室内传导延迟发生率增加（OR=1.7，95%CI：1.0～2.6）明显相关，该结果独立于冠状动脉钙化分数，证明了长期暴露于APM与没有临床心血管疾病的成年人的心室复极和传导异常之间的相关性，且该结果与亚临床冠状动脉钙化无关[9]。

2 APM导致心律失常的机制研究

目前，学术界普遍认为APM会致使心律失常的产生。我国进行了多中心大数据研究，收集了26个大城市中的175 265份病历，用病例交叉研究的方法也证明了APM对因心律失常入院的患者数量均有影响[10]。流行病学证据充分证明了APM与心律失常的联系，但具体机制尚不明确，研究者进行了大鼠实验、细胞实验等基础研究来探究APM对心律失常的致病机制。各种研究证据可总结为以下三方面：APM沉积于肺部引起肺部炎症反应和应激反应，产生炎症因子损伤心肌；APM进入血液循环，直接损伤心肌；APM改变心肌自主神经功能[11]。

2.1 肺部炎症和应激反应大气颗粒物质导致人体炎症反应，释放炎症因子，损伤血管内皮。有研究通过对暴露于PM2.5后的不同成年人进行血液检测，发现循环CD14+，CD16+，CD4+和CD8+的水平升高。考虑发作性PM2.5暴露与内皮细胞凋亡增加，血浆抗血管因子生成状况及循环单核细胞和T淋巴细胞（而非B淋巴细胞）水平升高有关[12]。这些因素可能损伤心血管内皮细胞，造成心律失常。

除了在人体内测量暴露于APM后的炎症因子水平外，学者们还进行了相应的动物研究，一项基于心肌病模型大鼠的研究发现PM吸入可引起大鼠PR间隔延长、房室传导阻滞、心律变异性（HRV）参数增加，暴露后1 d，肺中性粒细胞，巨噬细胞和总抗氧化剂水平增加[13]。APM不仅会引起炎症，还会使炎症持续时间延长，有实验表明用PM10气管滴注大鼠后，大鼠血浆中性粒细胞弹性蛋白酶、vWF增加，并保持6周。由此得出滴注PM可使大鼠全身性炎症延长，血液白细胞活化以及对血管内皮的损害[14]。还有证据表明APM会使内皮素-1（ET-1）表达上调，从而影响心血管内皮功能，引起心律失常[15]。

2.2 APM对心肌的直接损伤世卫组织认为，PM10吸入肺中后不能通过气血交换通道，但可沉积于肺，引起肺部损伤与炎症反应。半径更小的PM2.5中的一部分可以通过气血交换，直接影响心血管系统。

2.2.1 APM对心肌钙离子通道及电势通道的影响近年来，越来越多的实验聚焦于PM2.5对心血管系统的直接影响。我国某课题组研究了非毒性浓度PM2.5对人诱导多功能干细胞源性心肌细胞（hiPSC-CMs）的直接作用，通过一系列实验得出，100 μg/ml的PM2.5可使hiPSC-CMs早期去极化发生率增加、动作电位持续时间缩短、L型钙峰值电流密度降低，深入研究PM2.5处理后的hiPSC-CMs蛋白及基因表达，发现经典性瞬时受体电势通道3（TRPC3）在PM2.5引起心肌电生理改变过程中起到重要作用[16]。

2.2.2 APM对钙调蛋白依赖性蛋白激酶2的影响研究人员用柴油机排气颗粒（DEP）染毒成年雄性，通过对照发现DEP可引起大鼠室性心律失常，而后对心律失常大鼠心肌细胞进行离体培养鉴定，得出DEP可提高大鼠体内活性氧，激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶2（CaMKⅡ），诱导心肌细胞凋亡[17]。

2.2.3 APM对核因子类胡萝卜素2相关因子2的影响活性氧的产生会间接或直接损伤细胞，而核因子类胡萝卜素2相关因子2（Nrf2）在抗炎反应和抗氧化应激中起关键作用，可进入细胞核调控抗氧化剂、解毒酶的表达[18]。有研究认为PM不仅会诱导心肌细胞产生过多的活性氧，还通过间接作用抑制Nrf2进入细胞核，从而削弱细胞抵抗氧化应激的能力[19]。

2.2.4 APM对缝隙连接的影响缝隙连接是心肌细胞之间的基础结构，可快速传递电信号，使心肌细胞得以同步收缩。有证据表明PM2.5可能影响缝隙连接蛋白Cx-43的分布与表达[20]，从而引起传导速度和方向发生改变, 导致折返和传导阻滞等心律失常的发生[21]。

2.3 APM改变心肌自主神经功能心脏自主神经系统分为交感神经系统与副交感神经系统，它们在调节心血管系统的变化及其对人体各种功能的适应性方面起着关键作用。现在普遍使用心率（HR）及心率变异率（HRV）的指标（包括24 h时域分析的全部窦性心搏的RR间期SDNN、RR间期平均值标准差SDANN、相邻RR间期差值的均方根RMSSD和静态仰卧位5 min记录的功率谱分析，频域指标中的总能量TP、低频带LF、高频带HF）来反应心脏自主神经功能。有证据显示老年人群中，心脏自主神经功能衰退会导致心律失常[22]。

为研究APM是否改变自主神经功能并探究其发生机制，研究者们进行了大量的大鼠实验，在对6～8周的大鼠进行PM2.5呼吸道直接染毒4 h的实验中，结果显示HR升高，HRV增加[23]；在其他相似实验中，有学者得出了不同结果，PM2.5使大鼠HR降低，HRV降低[24]；此外，还有学者进行了相同实验，但结果显示PM2.5造成的HR及HRV改变均无统计学意义[25]。PM2.5染毒大鼠后测量大鼠HR及HRV的实验结果出现了较大差异，出现这种差异的原因可能是PM2.5颗粒的成分不同。动物实验中的结果分歧，使得学者对PM2.5影响自主神经的机制研究停滞于此。

3 总结与展望

APM大量存在，广泛分布于世界各地，其与健康的关系也逐渐被人重视。有研究表明，PM2.5是2015年排名第五的死亡风险因素，造成全球总死亡人数7.6%的死亡[26]。已有大量流行病学证据证明APM与心律失常的发生存在联系，但引起该过程的机制还不明确。空气颗粒物质造成的肺部炎症反应、进入血液的PM2.5直接攻击心脏、PM2.5引起自主神经功能失调，三者可能协同发生作用，也可能分别造成影响，使APM引起心律失常。

目前，在该领域中的流行病学研究成果主要是APM与心律失常的发生存在关联，但鲜有研究数据说明其中是否存在剂量效应关系，在了解了APM致病的剂量效应关系后，才能更科学的制定空气质量标准。同时需要对比不同地区的APM致心律失常数据，分析不同人群对APM的敏感性是否不同。机制研究中所用的PM2.5是混合物，并未对其性质进行鉴定分类。为了探究PM2.5致心律失常的具体机制，有必要将PM2.5进行细致的分类，分别研究每一类的致病机制。探究机制的实验动物大部分采用短期暴露于高浓度PM2.5下的大鼠模型，但人类的接触方式是小剂量长期接触，故该模型大鼠的致病机制可能与人类不同。

环境与人类的健康息息相关，在日常生活中，提高人们对大气颗粒物致心律失常作用的认识，加强环保意识，改善生活习惯，做好个人防护和环境保护，对控制致命性心律失常的发生是极为有利的。在认识大气颗粒物与心律失常关系的同时，还需进一步研究大气颗粒物引起心律失常的机制，以便为将来的分类治疗提供支持。