北五味子多糖抗肝损伤的研究进展※

●喻迎春 李春颖 任爱华 侯俊宇 孙艺萌 田 丹（北华大学 吉林 吉林 132000）

五味子（Schisandra Chinensis）为木兰科植物五味子的干燥成熟果实，具有敛肺滋肾、生津敛汗、涩精止安和宁心安神的功效[1]。《本草纲目》记载：“五味子有南北之分，入滋补药必用北产者乃良”。北五味子药效较南五味子佳，在传统医药应用中常将北五味子作为上品。现有研究表明，北五味子多糖具有多种药理作用，对炎症、肿瘤、肝损伤、阿尔茨海默症、焦虑等多种疾病具有治疗效果[2-9]。近年来，由于人们的不良生活习惯导致的肝损伤日益增多，传统中医药应用于肝损伤的研究逐渐成为热点。肝损伤一般分为外源性和内源性两个类型，内源性肝损伤包括药物性肝损伤、免疫性肝损伤、感染性肝损伤、酒精性肝损伤、脂肪性肝损伤等类别。本文主要对北五味子多糖抗内源性肝损伤的机制及研究进展进行综述，以期对北五味子多糖的药物研发和临床应用有所助益。

1 北五味子多糖抗各类肝损伤的研究进展

1.1 北五味子多糖抗药物性肝损伤的研究

药物性肝损伤是指药物本身或其代谢产物导致的肝脏损伤，如抗结核药物、抗癌药物、免疫抑制剂等。

接受抗结核药物的患者最常见的并发症之一就是药物性肝损伤。异烟肼等常用的抗结核药物可能会导致肝衰竭，主要是由于异烟肼代谢产生的有毒代谢物会导致肝损伤[10]。陈曼等[11]对388例患者的数据进行分析后发现，北五味子多糖在预防抗结核药物导致的肝损伤方面比保肝剂葡萄糖醛酸内酯更有效。在抗结核药物所致中重度肝损伤的发生率方面，北五味子预防组明显低于葡萄糖醛酸内酯预防组。与葡萄糖醛酸内酯和抗结核药物联合使用相比，北五味子与抗结核药物联合使用显著降低了死亡率及肝硬化、肝功能衰竭发生率。徐俊彦等[12]在随机对照研究中，将100名接受抗结核药物的患者平均分为北五味子治疗组和对照组，6个月后北五味子治疗组肝损伤发生率为6%（3/50），对照组为32%（16/50）。表明北五味子多糖对抗结核病药物导致的肝损伤有较好的预防作用。付凤侠等[13]的研究结论与之一致。

抗癌药物常引起肝细胞损伤，主要分子机制是抗癌药物会导致肝细胞氧化应激和线粒体功能障碍。闫潇琦等[14]研究表明，北五味子多糖在抗化疗药物导致的肝损伤方面具有积极作用。在对79名奥沙利铂联合输注5-氟尿嘧啶/亚叶酸方案（FOLFOX-4）导致的肝损伤患者研究中，26人接受北五味子多糖治疗，24人接受谷胱甘肽治疗，29人接受多烯磷脂酰胆碱治疗。三组患者的谷丙转氨酶和总胆红素均明显降低。陶光州等[15]对36名抗肿瘤药物导致的肝炎症性损伤患者中的21人进行北五味子多糖治疗，对15人进行葡萄糖醛酸内酯治疗，为期一个月。15 d时北五味子多糖治疗组患者的谷丙转氨酶水平均降到正常水平。经过一个月的治疗，葡萄糖醛酸内酯治疗组的患者病情没有得到明显改善，而北五味子多糖治疗组疗效明显。结论表明，北五味子多糖对抗肿瘤药物导致的肝炎症性损伤具有修复作用。王俊华等[16]的研究结论与之一致。

接受实体器官移植的患者应用免疫抑制剂治疗时容易并发胆汁淤积性肝损伤[17]。在对754名接受免疫抑制剂治疗患者的研究中，将289名患者作为对照组，456名患者作为试验组进行了北五味子多糖治疗。结果试验组发生22例肝损伤（4.82%），对照组发生60例（20.76%），两组比较差异性显著，具有统计学意义（P＜0.05）[18]。表明北五味子多糖在抗免疫抑制剂导致的肝损伤方面也有一定的积极作用。

1.2 北五味子多糖抗化学性肝损伤的研究

陈宝芝等[19]利用四氯化碳诱导的急性肝损伤小鼠模型，研究北五味子多糖抗急性肝损伤的作用机制，研究将小鼠模型分为正常对照组、肝损伤模型组、阳性药物对照组（联苯双酯）、北五味子多糖低浓度组和北五味子多糖高浓度组，结果发现，肝损伤模型组小鼠血清中谷丙转氨酶和谷草转氨酶的浓度明显升高，说明肝损伤模型建立成功，而北五味子多糖低浓度组和高浓度组与肝损伤模型组相比，小鼠血清中谷丙转氨酶和谷草转氨酶的浓度均下降，说明北五味子多糖对化学性肝损伤有修复作用。

1.3 北五味子多糖抗纤维化肝损伤的研究

酒精性肝病常演变成肝纤维化，进而发展成为肝硬化。谷丙转氨酶和谷草转氨酶浓度升高以及血清白蛋白浓度降低反映肝损伤程度。羟脯氨酸是一种非必需氨基酸，是胶原组织的主要成分之一，且为胶原中特有的氨基酸，其水平反映肝脏中胶原代谢及肝纤维化程度[20]。李宜轩等[21]研究发现北五味子多糖可显著降低血清中谷丙转氨酶和谷草转氨酶浓度，升高血清白蛋白浓度，降低肝组织羟脯氨酸浓度，以上结果表明北五味子多糖可以改善肝功能，促进肝组织蛋白质合成，纠正肝纤维化引起的低白蛋白血症，同时抑制胶原生成与沉积，具有一定的抗肝纤维化作用。说明北五味子多糖在一定程度上可以保护肝细胞，延缓肝纤维化进程。

1.4 北五味子多糖抗脂肪性肝损伤的研究

脂质代谢异常会导致非酒精性脂肪性肝病的发生，随着生活水平的不断提高，以及受不良饮食习惯的影响，非酒精性脂肪性肝病患者日益增多。北五味子多糖能影响脂质代谢，促进胆固醇排出，保护肝功能。吴金滢等[22]研究发现，与正常对照组比较，肝脂肪性损伤模型组大鼠血清中总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平显著升高（P＜0.01），肝组织中总胆固醇和甘油三酯水平显著升高（P＜0.01）。而与肝脂肪性损伤模型组相比，北五味子多糖组大鼠血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低（P＜0.05），血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平降低（P＜0.01），肝组织中总胆固醇和甘油三酯水平降低，而对正常大鼠血脂、肝脂质和肝功能没有明显影响。H.E.染色显示肝脂肪性损伤模型组大鼠肝小叶结构紊乱，出现明显的肝细胞脂肪变性；北五味子多糖组肝小叶结构基本正常，肝脏脂肪变性明显减轻。提示北五味子多糖可改善高脂血症大鼠脂质代谢紊乱，改善肝功能，减轻肝损伤。苑荣爽等[23]的研究也表明北五味子多糖可以提高非酒精性脂肪性肝病大鼠肝组织中超氧化物歧化酶的活性和还原型谷胱甘肽水平，表明北五味子多糖可能通过降低脂质过氧化和增强清除氧自由基能力，来减轻脂质代谢紊乱所致的肝细胞损伤，从而对肝细胞起到保护作用。

2 北五味子多糖抗肝损伤的作用机制研究

2.1 北五味子多糖通过调节CYP450酶家族抗肝损伤

细胞色素P450（CYP450）属于亚铁血红素蛋白家族，广泛存在于动植物体中，是临床药物代谢研究的重要代谢酶之一，参与多种药物的代谢[24-25]。当体内的CYP450酶不能将有毒药物转化为毒性较小的代谢物时，就会导致药物性肝损伤的发生[26]。研究表明，CYP450酶在药物性肝损伤的发病机制中起着关键作用[27-28]。有研究显示，北五味子多糖可能通过调节CYP450酶活性起到保护肝细胞的作用。Fan等[29]的研究结果显示，北五味子多糖通过抑制CYP450酶活性来抑制药物的生物转化，从而起到预防药物性肝损伤的作用。Jiang等[30]发现北五味子多糖能够抑制肝微粒CYP450酶家族的CYP2E1、CPY1A2和CYP3A11的酶活性。因此，北五味子多糖抗药物性肝损伤主要是通过调节CYP450酶活性实现的，但具体的作用机制还需要进一步研究。

2.2 北五味子多糖通过抗氧化作用抗肝损伤

过量活性氧引起的氧化应激反应是肝损伤的常见机制。北五味子多糖可以通过增强内源性抗氧化防御系统发挥抗氧化活性的作用，主要包括调节谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性，并降低脂质过氧化[31]。Xie等[32]和Chen等[33]的研究均表明，北五味子多糖可以通过提高谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶等的活性抑制肝脏组织脂质过氧化，从而减轻四氯化碳诱导的大鼠和小鼠模型的肝损伤程度。因此，北五味子多糖可能通过抗氧化作用保护肝细胞，但具体机制尚未完全明确。

2.3 北五味子多糖抗肝损伤的信号通路

NF-κB信号通路介导的炎症细胞因子在肝损伤的发生和发展过程中起着重要作用[34]。有研究表明，北五味子多糖可通过抑制NF-κB信号通路发挥抗炎作用，从而保护肝细胞[35-36]。有研究表明，在四氯化碳诱导的肝损伤小鼠模型中，北五味子多糖预处理组降低了肝中p-NF-κB蛋白的磷酸化水平，在mRNA水平抑制肝相关促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子α、白介素1β等，从而减轻肝损伤程度[37]。因此北五味子多糖可能通过调控NF-κB信号通路来减轻肝损伤程度，但具体的上下游靶向分子及作用机制还需要深入研究。

3 总结及展望

五味子作为传统医药中的重要一员，北五味子多糖的临床应用及相关药理作用机制，特别是其抗肝损伤的研究日益增多，主要集中在两个方面：一方面是通过临床观察研究北五味子多糖抗肝损伤的作用，另一方面是通过体内试验研究北五味子多糖抗肝损伤的作用机制。但相关研究存在一定的局限性，如样本量小、结果评估参数有限等问题。现有的研究表明，北五味子多糖能够保护肝脏，减轻肝脏受异种物质四氯化碳、乙醇等所致的损伤。此外，体内和体外研究表明，北五味子多糖可能通过调节CYP450酶活性和表达，以及抗氧化，抗炎作用抗肝损伤。在今后的工作中，可通过蛋白质组学、基因测序等现代研究方法来全面研究北五味子多糖肝保护作用的分子机制。