乳腺癌靶向治疗的研究进展

古裕锋

（中山大学附属第三医院粤东医院，广东 梅州 514000）

乳腺癌是一种严重威胁患者身心健康的恶性肿瘤。近几年，乳腺癌的发病率逐渐增高。乳腺癌的治疗方案成为近几年临床上研究的热门课题。在过去的几十年中，临床上主要使用内分泌疗法、手术疗法、化学疗法及放射疗法等治疗乳腺癌。近几年，乳腺癌的致死率已经明显降低[1]。随着基因测序及分子生物学技术的不断发展，临床上对多种疾病发生和发展的分子机制有了进一步的认识。乳腺癌的发生和发展与癌基因表达产物的增加及信号通路发生异常有着十分密切的关系。临床上针对癌基因表达产物及信号通路的靶向治疗的药物越来越多，关于乳腺癌靶向治疗的研究也大量增加。随着多项乳腺癌靶向治疗方案在临床上的应用，该病患者的临床治疗效果得到显著的提高[2]。本文主要对乳腺癌靶向治疗的研究进展进行综述。

1 乳腺癌的分子分型

乳腺癌患者的病灶组织形态比较复杂，部分乳腺癌患者甚至会出现同一癌组织中存在两种以上乳腺癌类型的情况。随着基因定量检测技术的发展，人们对乳腺癌的认识程度不断加深，乳腺癌的分类也更加科学。目前，临床上根据患者病灶组织中孕激素受体（progesterone receptors，PR）、雌激素受体（estrogen receptor，ER）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）是否表达将乳腺癌分为三阴性乳腺癌、luminal A 型乳腺癌、luminal B型乳腺癌及HER-2 阳性乳腺癌。其中，三阴性乳腺癌是指患者进行病灶组织免疫组化检查结果中ER、PR 及HER-2 均为阴性的乳腺癌[3]。luminal A 型乳腺癌是指患者进行病灶组织免疫组化检查结果中ER 及PR 为阳性，但HER-2 为阴性的乳腺癌。luminal B 型乳腺癌是指患者进行病灶组织免疫组化检查结果中ER、PR 及HER-2 均为阳性的乳腺癌。HER-2 阳性乳腺癌是指患者进行病灶组织免疫组化检查结果中ER 及PR 为阴性，但HER-2 为阳性的乳腺癌。临床医生需根据乳腺癌患者病情的具体类型对其采取有针对性的治疗[4]。

2 针对HER-2 的靶向治疗药物

HER-2 是受体酪氨酸激酶家族的一员。既往的研究结果显示，有20% ～30% 的乳腺癌患者存在HER-2 基因过表达的情况。近年来，HER-2 靶向治疗药物已成为临床上最具有研究意义的乳腺癌治疗药物。临床上常用于治疗乳腺癌的HER-2 靶向治疗药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、曲妥珠单抗—药物共轭物（adotrastuzumab emtansine，T-DM1）及来那替尼。

2.1 曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是首个全世界范围内获批上市的乳腺癌靶向治疗药物。相关的研究结果显示，进行手术治疗的乳腺癌患者术后遵医嘱使用曲妥珠单抗治疗1 年，其死亡率及病情复发率均较低，其中晚期乳腺癌患者的中位生存期为10 个月。另有研究结果证实，使用常规化疗药物联合曲妥珠单抗治疗乳腺癌可提高患者病情的完全缓解率，有效地改善其预后。使用曲妥珠单抗对HER-2 阳性乳腺癌患者进行术前及术后辅助治疗均可获得良好的效果[5]。但该药仅在治疗HER-2 阳性乳腺癌时可获得良好的效果。曲妥珠单抗具有一定的心脏毒性，这导致该药的临床应用率不高。

2.2 帕妥珠单抗

帕妥珠单抗为人源化单克隆抗体，可对HER-2 过表达起到一定的抑制作用，且抑制作用不受HER-2 表达水平的限制。相关的研究结果显示，为HER-2 阳性转移性乳腺癌患者及早期HER-2 阳性乳腺癌患者使用帕妥珠单抗进行治疗均可获得良好的治疗效果。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合多西他赛的治疗方案已成为治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的一线用药方案。帕妥珠单抗的毒性较小，无心脏毒性，但使用该药进行治疗的患者可出现腹泻等不良反应。

2.3 拉帕替尼

拉帕替尼可通过人体的血脑屏障，因此常与其他化疗药物联合用于对发生脑转移的乳腺癌患者进行治疗，且可获得良好的治疗效果。使用该药治疗HER-2 阳性乳腺癌可延长患者的总生存期和无事件生存期。有学者认为，使用拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗HER-2 阳性乳腺癌可起到双重抗HER-2 的作用，从而获得良好的疗效。

2.4 T-DM1

T-DM1 是由曲妥珠单抗和美坦新通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物，其副作用较小，杀伤肿瘤细胞的能力较强[6]。相关的研究结果显示，使用T-DM1 治疗乳腺癌可将患者的无进展生存期延长9.6个月，将其总生存期延长30.9 个月，而为其使用卡培他滨联合拉帕替尼进行治疗，仅可将其无进展生存期及总生存期分别延长6.4 个月、25.1 个月。T-DM1适用于使用紫杉醇及曲妥珠单抗治疗后未获得良好疗效的HER-2 阳性转移性乳腺癌患者。

2.5 来那替尼

来那替尼是一种可口服的酪氨酸激酶不可逆抑制剂。相关的研究结果显示，为HER-2 阳性乳腺癌患者在使用曲妥珠单抗进行治疗后使用来那替尼进行1 年的强化辅助治疗可有效地延长其无侵袭性疾病生存期，降低其病情的复发率[7]。

3 针对表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）的靶向治疗药物

EGFR 是具有受体功能的酪氨酸蛋白激酶家族的亚型，与肿瘤侵袭、增殖及血管生成均存在密切的联系。三阴性乳腺癌患者病灶组织中人表皮生长因子受体1（human epidermal growth factor receptor 1，HER-1）的表达过度，这也是导致其预后较差的原因之一。临床上常用于治疗乳腺癌的EGFR 靶向治疗药物包括西妥昔单抗、吉非替尼及厄洛替尼。

3.1 西妥昔单抗

西妥昔单抗是一种单克隆抗体，可阻断EGFR 的磷酸化过程和细胞内信号传导途径，从而起到抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡的作用。西妥昔单抗在临床上常用于治疗三阴性乳腺癌。相关的研究结果显示，使用西妥昔单抗联合铂类药物进行治疗的三阴性乳腺癌患者病情的缓解率明显高于单用西妥昔单抗进行治疗的该病患者。还有研究证实，使用伊立替康联合西妥昔单抗治疗乳腺癌可有效地缓解患者的病情。但上述研究中所选取的病例数量均不多，这可导致研究结果具有一定的局限性。

3.2 吉非替尼及厄洛替尼。

吉非替尼及厄洛替尼均为EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，具有可逆、可口服、分子小等特点。但相关的研究结果证实，使用吉非替尼及厄洛替尼治疗乳腺癌的临床效果并不明显。这两种药物的使用方法和适用患者等问题还需临床进行进一步的研究。

4 针对血管内皮生长因子（vascularendoth elialgrowthfactor，VEGF）的靶向治疗药物

肿瘤的形成和增大与肿瘤微环境中出现新生血管有关。VEGF 是促使血管生成的关键因子之一[8]。贝伐珠单抗是一种VEGF 靶向治疗药物，可用于治疗结直肠癌、非小细胞肺癌及乳腺癌等。但使用贝伐珠单抗进行治疗的乳腺癌患者发生严重不良反应的几率较高。2011 年，美国食品药品管理局撤销了贝伐珠单抗用于治疗转移性乳腺癌的适应证。

5 针对哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白（mam maliantargetofrapamycin，mTOR）的靶向治疗药物

磷脂酰肌醇3 激酶—蛋白激酶B—mTOR 信号通路在乳腺癌的发生和发展中起着重要的作用。若乳腺癌患者的该信号通路异常活跃，可导致其预后不良、肿瘤细胞转移、对化疗药物及内分泌治疗出现抵抗性等[9]。依维莫司是一种mTOR 抑制剂。依维莫斯可通过抑制磷脂酰肌醇3 激酶—蛋白激酶B—mTOR 信号通路的活性，逆转患者对芳香化酶抑制剂耐药的情况。相关的研究结果显示，使用曲妥珠单抗联合依维莫司治疗HER-2阳性转移性乳腺癌可逆转患者对曲妥珠单抗的耐药性，治疗的有效性和安全性均较高。

6 针对乳腺癌1 号基因（breastcancer1，BRCA1）和乳腺癌2 号基因（breastcancer2，BRCA2）的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶〔Poly（ADP-ribose）polymerase-1,PARP〕抑制剂

PARP 是促进肿瘤细胞DNA 修复和肿瘤细胞增殖的重要酶[10]。患者发生BRCA1 及BRCA2 突变可导致其乳腺癌的发生率增高。家族遗传性乳腺癌患者常存在BRCA1 及BRCA2 突变的情况。他唑帕利及奥拉帕利均为PARP 抑制剂，可抑制BRCA1 及BRCA2 诱导的同源重组DNA 修复。相关的研究结果显示，使用他唑帕利、奥拉帕利对BRCA1 及BRCA2 突变的三阴性乳腺癌患者进行治疗可延长其无进展生存期，但无法延长其总生存期。这两种药物还可用于治疗携带胚系BRCA1 及BRCA2 突变、且HER-2 为阴性的转移性乳腺癌。

7 乳腺癌潜在治疗靶点——肿瘤相关纤维母细胞(cancerassociatedfibroblasts，CAFs)

恶性肿瘤生长的基础是肿瘤微环境的形成。CAFs 是乳腺癌患者肿瘤微环境中的重要细胞，能调节患者体内的免疫应答反应。CAFs 可作为对乳腺癌患者进行免疫治疗的新靶点。目前，相关的研究人员正在研发一系列针对CAFs 的靶向治疗药物。然而CAFs 存在抑瘤和促瘤两种作用，有时将CAFs 消除可能会使乳腺癌患者的病情进展加速。临床在针对CAFs 进行靶向治疗时，应选择性消除促瘤CAFs 亚群，保留抑瘤CAFs 亚群，这样才能阻止肿瘤细胞的免疫逃逸，增加免疫细胞对肿瘤的浸润数量。针对CAFs 靶向治疗药物的研究方向包括：将CAFs 促瘤表型向抑瘤表型逆转、针对性消除促瘤CAFs 亚群、抑制CAFs 的激活、将CAFs 逆转为正常成纤维细胞（normal fibroblasts，NFs）等。

8 结语

乳腺癌是临床常见的恶性肿瘤之一。近50 年来，全世界乳腺癌的发病率不断上升，关于乳腺癌的诊治问题越来越受到临床的关注。一般来说，乳腺癌患者经过及时、有效的诊断和治疗可获得较长的生存期。近几年，乳腺癌靶向治疗药物的研发和应用有效地提高了该病患者治疗的效果。但相关科研工作人员也应看到目前临床治疗乳腺癌的困难之处，如靶向治疗药物价格昂贵、部分患者对靶向治疗药物存在耐药性等。因此，相关的工作人员应继续努力研制、开发出更多的乳腺癌靶向治疗药物及治疗靶点，使乳腺癌靶向治疗更加精准，提高临床治疗乳腺癌的效果及患者的生活质量，延长其生存期，减轻疾病和治疗为其带来的痛苦。