妊娠相关血浆蛋白-A水平异常与孕妇及胎儿结局的相关性研究进展

马升俊 综述，赖春慧 审校

广西壮族自治区南宁市第二人民医院医学检验科，广西南宁 530031

孕早期唐氏血清学筛查是预防出生缺陷的二级预防和控制手段，主要通过检测孕11～13+6周孕妇血清中相应生化指标水平，然后带入特定公式计算得到中位数倍数(MoM)，加上胎儿B超指标颈部透明带值，再联合孕妇的临床资料，计算出胎儿罹患21-三体综合征及18-三体综合征的风险概率。妊娠相关血浆蛋白-A(PAPP-A)是孕早期唐氏血清学筛查的标记物之一，其水平可反映胎盘滋养层的功能，对孕妇妊娠并发症、高危分娩、胎儿异常等不良孕妇及胎儿结局的预测具有一定价值。本文将PAPP-A水平异常对孕妇及胎儿结局的影响综述如下。

1 PAPP-A的来源及作用机制

PAPP-A是一种由胎盘合体滋养层细胞及蜕膜分泌的糖蛋白，整个孕期在孕妇外周血循环系统中均可检测到。LIN等[1]在1974年对PAPP-A进行了研究，并做出非常详细的报道，他们在175例孕妇血浆中分离出PAPP-A，发现其水平在孕妇外周血中会随孕周增加而升高。有研究认为，PAPP-A主要由胎盘组织分泌，发现PAPP-A可由不同组织或细胞分泌，PAPP-A还被认为与动脉粥样硬化密切相关，可作为其治疗的潜在靶点[2]。PAPP-A对胰岛素样生长因子(IGF)结合蛋白4(IGFBP4)具有蛋白水解作用，通过促进该蛋白的降解，分解释放出IGF发挥生物学作用[3]。PAPP-A通过促进IGFBP4裂解释放出IGF，增加IGF的生物利用度，游离IGF通过介导蜕膜滋养层细胞侵袭，调节胎盘中葡萄糖和氨基酸运输[4]。PAPP-A由1 547个氨基酸组成，编码PAPP-A 的基因位于9号染色体长臂33.1区域，含有22个外显子，跨度约为200 kb[5]。PAPP-A基因存在单核苷酸基因多态性，常见基因多态性有rs7020782、rs12375498、rs7869550、rs445154、rs35407884等。

2 PAPP-A在胚胎及胎儿发育过程中的生物学活性

PAPP-A是一种锌结合金属蛋白酶，孕5周左右可在血清中检出PAPP-A，其水平随孕周增加而升高，胎儿足月时达最高峰，分娩后其水平下降较为缓慢，平均半衰期约为51 h[6]。PAPP-A能够对胎盘滋养层细胞的增生分化起协调作用，通过抑制补体系统活性及淋巴细胞而影响母体免疫系统，防止母体免疫系统识别而“攻击”胎儿；PAPP-A还可通过阻断母体吞噬细胞的蛋白水解作用来保持胎盘屏障[7]。CONOVER 等[8]通过基因靶向作用制造出无PAPP-A小鼠，以探讨PAPP-A在小鼠胚胎发育过程中的作用，结果显示，小鼠中PAPP-A基因缺失与生长缺陷之间存在因果关系，突变影响发生在早期胚胎时期，最早可在胚胎第12.5天显现出来，并且持续至出生后。虽然PAPP-A缺陷小鼠胚胎中IGF2和IGFBP4 mRNA表达水平不变，但是源自PAPP-A缺陷胚胎的成纤维细胞中完全缺乏IGFBP4的蛋白酶水解活性，导致IGFBP4抑制了这些细胞中由IGF刺激的有丝分裂能力。有研究证明，PAPP-A是体内必需的生长调节因子，在胎儿发育早期提高了IGF的生物利用度，并具有促进有丝分裂的作用[8]。

3 PAPP-A水平异常与常见不良妊娠结局的相关性

3.1 PAPP-A水平异常与异位妊娠及先兆流产 异位妊娠是导致孕早期孕妇死亡的最主要原因，如果可以及早发现并及时做出干预，对降低病死率并保留患者的生育能力有重要意义。PAPP-A主要由胎盘合成分泌，对胚胎的生长发育及妊娠维持具有重要作用，是一项具有较高灵敏度和特异度的生化指标[9]。尹学敬等[10]研究了86例稽留流产、54例先兆流产、76例异位妊娠孕妇血清PAPP-A水平，结果表明，与正常孕妇比较，异位妊娠、稽留流产孕妇血清PAPP-A 水平明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，说明PAPP-A可对早期先兆流产进行预测，且其水平越低，孕妇最终发展为难免流产的风险亦越大。TONG 等[11]对孕6～10周的782例无症状孕妇进行了一项前瞻性队列研究，结果显示，流产孕妇组PAPP-A水平与正常孕妇组比较下降了23%，差异有统计学意义(P<0.05)。以上研究结果提示，PAPP-A水平在稽留流产、异位妊娠及先兆流产孕妇中的表达水平均明显降低，可在早期起到一定预测作用，减少患者的危险和痛苦，同时还可动态监测先兆流产保胎用药的疗效及指导用药，有利于早期妊娠管理。

3.2 PAPP-A水平异常与妊娠期高血压(HDP) HDP是一组包括子痫前期(PE)及子痫、慢性高血压等的严重妊娠并发症，引起孕产妇死亡的总数非常庞大。HDP可导致胎盘早剥、早产及脑出血等严重后果，如不能及时救治，可引起孕妇全身多器官功能障碍，严重威胁母婴生命安全[12]。HONARJOO等[13]研究发现，PE组孕妇PAPP-A的MoM明显低于非PE组，且低水平PAPP-A引发PE的风险较高。马姣荣等[14]对84例HDP孕妇外周血清PAPP-A和超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平进行研究，并分析其水平变化与高血压恶性程度的关系，结果表明，HDP孕妇血清hs-CRP、PAPP-A水平明显高于对照组，2项指标水平升高与疾病的发生和发展密切相关，血清hs-CRP、PAPP-A水平会随病情加重而逐渐升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，说明PAPP-A水平变化可用于HDP的预测及诊断。因此，PAPP-A对HDP的早期诊断和严重程度判断有重要意义，能在临床上早发现HDP高危人群，便于采取预防措施并加强监护。

3.3 PAPP-A水平异常与妊娠期糖尿病(GDM) GDM是妊娠期最普遍的疾病之一，主要由遗传、环境、饮食等多种因素引发，GDM可增加许多并发症，如增加PE、巨大儿、羊水过多等妊娠并发症发生率，以及难产、剖宫产概率。有研究显示，PAPP-A通过促进IGFBP4降解进而释放出IGF，IGF水平升高可提高胰岛素的灵敏度，调节胎盘滋养细胞葡萄糖及氨基酸转运，进而影响糖代谢[15]。因此，PAPP-A水平分泌下降时，可导致IGF水平降低，进一步影响母体血糖水平。毕雪玲等[16]选取133例孕妇作为研究对象，在孕9～13+6周时检测孕妇血清PAPP-A水平，在孕24～28周时进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，根据OGTT检测结果，诊断是否为GDM，结果显示，较低水平的PAPP-A是导致GDM发生的独立危险因素，PAPP-A的MoM联合孕前体质量指数检测对GDM的预测价值最高。以上研究表明，PAPP-A对早期识别并干预GDM有重要临床意义。

3.4 PAPP-A水平异常与妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP) ICP是一种妊娠期特有疾病，具有易复发的特点，主要临床表现为空腹胆汁酸水平升高和(或)肝功能异常、黄疸、皮肤瘙痒等[17]。ICP的主要危害是早产、胎儿窘迫、死胎和死产等，胆汁酸水平较高的ICP孕妇还可发生胎盘血管受损，增加孕妇剖宫产的发生率。TAYYAR等[18]研究了165例ICP患者和正常孕妇孕早期及孕中期生化筛查指标，其中62例被诊断为ICP(ICP诊断组)，103例为健康孕妇(对照组)，ICP诊断组孕妇平均PAPP-A水平较对照组明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，提示PAPP-A的MoM降低使发生ICP的风险增加。

4 PAPP-A水平异常与胎儿分娩情况的相关性

4.1 PAPP-A水平异常与胎儿宫内发育迟缓(IUGR) IUGR也称为胎儿生长受限(FGR)，通常由胎盘功能障碍引起，是指胎儿的体质量低于同胎龄儿平均体质量的2个标准差，或低于其胎龄应有体质量的第10个百分位数，是导致围生期死亡的最严重疾病之一，发生率为5%～10%[19]。因此，早期发现IUGR并进行有效干预，对降低围生期胎儿发病率及病死率有重要意义。ZAFMAN等[20]进行了一项回顾性列队研究，选取的研究对象是在初次妊娠中具有低PAPP-A水平史的孕妇，观察其第2次妊娠的PAPP-A水平，分为第2次妊娠PAPP-A正常组和复发性低PAPP-A组，比较两组孕妇和新生儿结局，结果显示，复发性低PAPP-A组孕妇与第2次妊娠PAPP-A正常组比较，其IUGR或先兆子痫的发生率更高。HE等[21]以1 796例孕11～13+6周单胎妊娠孕妇作为研究对象，记录其子宫动脉搏动指数(PI)及PAPP-A水平，对孕产妇及新生儿检查结果进行随访，结果显示，76例(4.2%)孕妇有 FGR，在 FGR 胎儿中，平均子宫动脉 PI较高，PAPP-A 水平降低0.42倍，在孕早期测量的子宫动脉PI和PAPP-A组合为FGR的早期诊断提供了灵敏和特异的预测因子。以上研究结果表明，PAPP-A与胎盘功能密切相关，可作为胎盘功能的一项检测指标，为早期IUGR的诊断提供了有力依据，为产科医生治疗提供了指导依据。

4.2 PAPP-A水平异常与早产 早产是导致新生儿死亡的最常见原因，尤其是在发展中国家。造成早产的原因较为复杂，其机制目前尚不明确，且缺乏有效的救治手段，如果能在早期进行预测并采取有效干预措施，可降低早产儿病死率，对提高早产儿生存率有重要意义[22]。近年来，研究者们探讨了孕早期孕妇血清中PAPP-A 水平与早产的相关性，PUMMARA等[23]对2007-2012年的单胎孕妇进行了一项回顾性列队研究，结果显示，低PAPP-A水平组在孕37周前、孕34周前、孕32周前早产发生率均高于正常PAPP-A水平组，说明PAPP-A水平降低可提示早产发生的概率较高。陈霞等[24]研究结果显示，在纳入研究的897例孕妇(孕11～14周)中，血清PAPP-A水平低的孕妇发生早产的风险概率会升高，且PAPP-A水平越低，早产风险越高(r=0.964，P<0.05)。以上研究结果表明，PAPP-A可作为早产的独立预测因子，对胚胎发育情况的预测有一定意义。

4.3 PAPP-A水平异常与胎儿窘迫 胎儿窘迫是指胎儿在宫内出现急性或慢性缺氧的综合征，是造成新生儿死亡的主要原因，如无法得到及时救治的新生儿即使可以存活下来也会对智力造成一定影响。有研究表明，胎盘绒毛血管改变与发生胎儿窘迫有关，而PAPP-A与胎盘功能密切相关，PAPP-A水平异常不利于胎盘滋养层的侵袭能力，导致胎盘功能异常。AVSAR等[25]研究了PAPP-A水平与胎儿发生宫内窘迫的相关性，回顾性分析了238例孕妇的妊娠情况，根据早孕唐氏筛查PAPP-A的MoM水平分为两组(PAPP-A MoM≤0.5组和PAPP-A MoM>0.5组)，通过比较两组剖宫产率，发现PAPP-A MoM≤0.5组剖宫产率高达68.4%，明显高于PAPP-A MoM>0.5组的42.0%，差异有统计学意义(P<0.05)，提示低水平PAPP-A(PAPP-A MoM≤0.5)会增加产时胎儿窘迫的风险，增加剖宫产的可能性。以上研究结果表明，PAPP-A的MoM异常与胎儿窘迫存在一定联系，可提示产科医生对孕妇及胎儿加强防范，通过选择合适的分娩方式、分娩时机等干预措施，保障母婴健康。

4.4 PAPP-A水平异常与胎儿低出生体质量 低出生体质量是导致新生儿高发病率和高病死率的重要原因之一，包括FGR、早产，或是FGR及早产二者兼有，是导致儿童生长发育不良及成年后患病率升高的主要原因之一。尽管FGR及早产的病因十分复杂且受多种因素的影响，但是涉及的共同因素均使胎盘功能不全，即胎盘无法向胎儿正常输送营养物质。PAPP-A对胎盘形成及功能维持有重要作用，因此，PAPP-A水平降低与分娩低出生体质量儿之间有一定联系。来自日本的研究者也证实孕妇PAPP-A水平降低与分娩低出生体质量胎儿的概率呈正相关，该研究回顾性分析28个数据源中提取的81项研究，该研究一共统计了297 895例孕妇的结果，研究人群分布在欧洲、中东、亚洲、北美洲和大洋洲等，使用多变量和单变量回归分析得出孕妇PAPP-A水平降低与分娩低出生体质量儿的概率呈正相关的结论[26]。由此表明孕妇PAPP-A水平有助于识别分娩低出生体质量儿的概率，为防止分娩低出生体质量儿提供干预措施，从而降低新生儿发病率和病死率，改善新生儿日后的健康状况。

5 结 语

PAPP-A是体内必需的生长调节因子，在人体内主要参与胎盘形成、胚胎发育、维持妊娠等重要环节，在监测异位妊娠、先兆流产、HDP、IUGR等高危妊娠方面有一定作用。随着人们对PAPP-A的深入了解，其作用机制已日益明确，但仍有许多生物学作用有待进一步研究，今后应进一步单纯对PAPP-A水平降低的孕妇进行PAPP-A基因多态性检测，并根据PAPP-A的基因多态性设计个性化产前保健检查项目，评估分娩时机及分娩方式。PAPP-A也有望在辅助生殖技术领域发挥重要作用，应用前景一定非常广阔，例如，监测受精卵着床、配子发育、胎盘形成及生长的作用，提高植入胚胎的存活率，对于反复流产及多次胚胎植入失败的孕妇，可通过动态监测PAPP-A水平来监测胎盘发育情况和评估胎盘功能。PAPP-A与胎儿先天性心脏病的相关机制有待进一步研究。