牙釉质白垩斑的非手术治疗方法研究进展

汪 宇 周 昕 郑黎薇

1.口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心 四川大学华西口腔医学院，四川成都 610041；2.口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院儿童口腔科，四川成都 610041

牙釉质白垩斑属于早期牙釉质龋，是由于牙釉质去矿化，牙釉质表层下形成孔隙结构导致病变牙釉质的折射度发生改变，呈现为外观不透明的白垩色点或斑[1]。牙釉质白垩斑在临床上很常见。乳牙和年轻恒牙龋病患病率高，容易去矿化形成牙釉质白垩斑，并发展形成龋洞。Tušek 等[2]发现，早期儿童龋病中最常见的特征为牙釉质白垩斑。随着人们对医疗保健认知程度的增加及生活水平的提高，儿童与成人的正畸治疗也在增加。正畸治疗过程中有2%～96%的患者出现牙釉质白垩斑[3]。牙釉质白垩斑若未及时控制，进一步发展会形成龋洞，且前牙区的牙釉质白垩斑对牙齿美观影响较大。牙釉质白垩斑的治疗目标一方面是阻止龋病进展，抑制牙釉质去矿化、促进再矿化；另外一方面是恢复正常的牙釉质矿化结构，恢复牙齿的美观。临床上一般采取非手术治疗，主要包括药物治疗、再矿化治疗和渗透树脂治疗[1]。近年来，随着研究的开展，对于经典治疗方式的认知加深，对新的治疗方法有进一步探索。现对牙釉质白垩斑治疗方法及相关研究进展作一综述，为早期龋的管理及龋病的早期控制提供参考。

1 氟制剂

氟制剂是再矿化牙釉质白垩斑的经典治疗方案。氟化物治疗牙釉质白垩斑的原理是通过释放氟离子形成氟磷灰石或含氟的羟基磷灰石，改变牙釉质表面的晶体成核，由于氟磷灰石或含氟的羟基磷灰石溶解度较低，阻止了牙釉质表面去矿化，促进再矿化，从而阻止了牙釉质白垩斑的进展[4]。

有许多氟制剂已投入临床治疗牙釉质白垩斑的应用，包括氟清漆、含氟漱口水、含氟凝胶、含氟牙膏等。多个临床试验表明，氟化钠能够再矿化早期牙釉质龋[5-6]。日本的临床指南强烈推荐在恒牙早期牙釉质龋局部应用氟化物[7]。氟化物治疗的缺点是美学修复效果不够理想，系统评价显示，氟清漆治疗牙釉质白垩斑时，其美学遮色能力不如渗透树脂修复[8]。另一项缺点是氟磷灰石或含氟的羟基磷灰石溶解度较低，阻止了钙、磷和氟离子深入牙釉质表层以下，导致牙釉质深层再矿化作用削弱[9]。目前研究联合使用氟制剂和其他再矿化材料，以增强再矿化牙釉质的能力，联合应用酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙（casein phospho peptides amorphous calcium phosphate，CPPACP）和氟化清漆与单用氟清漆比较，其再矿化牙釉质白垩斑效果更佳[10-12]。另一项临床研究表明，联合应用三磷酸钙和氟化钠清漆与单用氟化钠清漆比较，其治疗正畸后牙釉质白垩斑的临床疗效更为显著[13]。除此之外，445 nm 激光照射联合氟化胺治疗牙釉质白垩斑较单用氟化胺能够取得更好的效果[14]。

氟制剂是经典的再矿化牙釉质白垩斑的治疗方法，效果得到了系统评价验证，联合使用氟制剂与其他再矿化材料可取得更佳的牙釉质白垩斑再矿化效果。

2 ACP 及衍生物

ACP 一种可变成分的玻璃状沉淀物。CPP 是含有磷酸丝氨酸簇的天然生理活性肽。CPP-ACP 能够促进去矿化牙釉质的再矿化，目前CPP-ACP 已有商业化产品。CPP-ACP 能释放出钙、磷酸根离子，到达牙釉质去矿化的孔隙结构中，并附着于磷灰石晶体表面，促进牙釉质的再矿化[15]。但由于CPP 是从牛奶中提取的生物活性多肽，所以CPP-ACP 不能应用于对牛奶不耐受的患者[16]。

目前CPP-ACP 的临床应用效果存在争议。研究显示，CPP-ACP 虽然对牙釉质白垩斑的白垩色变色有较好的改善，但是与氟制剂比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）[17]。联合应用氟制剂与CPP-ACP 时，治疗牙釉质白垩斑的效果更佳[18]。

添加稳定剂的液体前驱体可避免ACP 粒子团簇的自聚集，以增强其再矿化效果。体外研究通过聚丙烯酸稳定的ACP 实现了矿化前体的周期性补充[19]，在再矿化治疗方面具有潜力[14]。但是聚丙烯酸作为有机溶液难以去除，可能会破坏主要成分为纯无机物的牙釉质矿物相，削弱牙釉质的机械强度。Shao 等[20]采用了由三乙胺稳定的ACP 离子簇进行牙釉质体外再矿化，实现了类似釉柱之间相互交织的形态结构。由于三乙胺是小分子，容易在环境中挥发，不会对牙釉质造成影响，但目前该方法应用于ACP 层外延生长存在限制[21]。

目前的系统评价基本无法证明CPP-ACP 在治疗牙釉质白垩斑方面更具有优越性，CPP-ACP 联合其他再矿化材料能够获得更好的效果，ACP 及衍生物的临床治疗牙釉质白垩斑的效果有待提升。

3 生物活性玻璃（bioglass，BG）

研究发现，BG 可以作为钙离子和磷酸根离子的载体，在低pH 环境下具有更强的再矿化活性。BG 表面能够形成作为磷酸钙成核生长位点的富含硅羟基的富硅层。富硅层能够吸收周围环境中的钙磷离子沉积于牙齿表面，但是同时也可能影响钙离子向深层渗透。目前BG 的临床应用产品形式包括牙膏、凝胶和涂层等[13]。

BG-45S 能够再矿化牙釉质白垩斑，并且已有商品化产品Nova Min®应用于相关研究成果。Nova Min®含BG-45S，能够稳定释放钙-磷酸根离子至去矿化部位，且在24 h 内保持非晶态，有助于该离子在牙釉质去矿化表层下的渗透能力[22]。BG 目前已与壳聚糖、三氯生等药物联合应用于生物矿化过程[13]。BG 是应用广泛的再矿化试剂，具有良好的再矿化潜能，但是目前缺乏大规模的临床试验来验证BG 长期再矿化效果。

4 自组装肽P11-4

自组装肽P11-4 是一种体外合成的多肽，能够模拟釉质基质蛋白的功能[23]，与唾液中的钙离子具有高亲和力，帮助表层下病损的再矿化，引导牙釉质仿生再矿化[24]。目前研究发现，使用自组装肽P11-4 和光固化氟清漆后，能够减少牙釉质去矿化面积，两者联合使用能够增强其再牙釉质白垩斑矿化效果[25]。临床随机对照试验表明，P11-4 的再矿化牙釉质白垩斑能力优于氟化磷酸三钙，且再矿化效果随着时间的增加而增强[26]。P11-4 具有再矿化牙釉质白垩斑的能力，但是对于P11-4 的长期治疗效果仍需要进一步研究。

5 渗透树脂修复和微研磨

渗透树脂修复的作用机制为通过毛细虹吸作用将树脂材料渗入去矿化牙釉质的多孔隙结构中，恢复白垩斑病损表面色泽，达到及时且美观的修复效果[27]。渗透树脂修复能使修复后的牙釉质折射率接近生理牙釉质的折射率，研究显示，生理牙釉质的折射率为1.650，渗透树脂修复后的牙釉质的折射率可从1.000～1.330 上升至1.457[10]。

目前，对于正畸后牙釉质白垩斑渗透树脂修复的治疗时机存在不同观点，主要分为于正畸治疗结束后即刻、1 周后和3 个月后修复。目前临床主要争论点在于拆除托槽后活动性牙釉质白垩斑是否会快速进展形成龋洞，是否应等待再矿化治疗效果不佳后再尝试进行渗透树脂修复[11-12,28]。除此之外，渗透树脂还存在着材料变色、变性等可能。体外研究表明，人工早期牙釉质采用龋渗透树脂处理较前牙美学树脂修复更易发生颜色改变[29]。

有研究将渗透树脂修复联合使用微研磨技术进行改良，通过微研磨糊剂的磨除和酸蚀去除表浅的白垩色龋损，从而降低牙釉质的硬化层厚度和去矿化区的深度，有利于渗透树脂更好地渗入[30]。有研究报道了微研磨具有长期（12 个月）改善牙釉质白垩斑的变色的能力[31]。有体外研究比较了单用渗透树脂、微研磨技术和漂白技术遮盖牙釉质白垩斑变色的效果，发现渗透树脂修复的遮色效果最佳[32]。

6 其他治疗牙釉质白垩斑的方法

天然化学药物如茶及酚类物质、儿茶素也能够促进牙釉质白垩斑去矿化牙釉质的再矿化并抑制去矿化[33-34]。也有经典药物治疗如氟化胺银与硝酸银，其治疗原理是与人体组织和细菌的蛋白结合形成蛋白银沉淀，阻止龋病的进展；但由于会造成牙齿变色，且对黏膜具有刺激性，因此只适合于乳牙或已形成龋洞的后牙[1]。除上述材料之外，还有研究使用了纳米羟基磷灰石[35-36]、牙釉质基质蛋白、激光治疗[36-37]和漂白技术[23]治疗牙釉质白垩斑。

7 总结

由于儿童龋病的高发及早发，且正畸治疗的广泛应用，牙釉质白垩斑患者愈发常见。若牙釉质白垩斑进一步发展，最终的结果是牙釉质结构崩解，形成龋洞，且前牙区牙釉质白垩斑对牙齿美观影响较大，正畸矫正后患者对牙齿美观要求更高，牙釉质白垩斑会影响患者的诊疗感受和最终评价。如何治疗牙釉质白垩斑是龋病早期管理的重要一环，也是早期龋病治疗的重要课题。目前，氟化物是临床再矿化牙釉质白垩斑的经典方法，但是目前对氟制剂的种类、含氟浓度、治疗频率及疗程尚无指南。氟制剂的缺点是美观遮色效果不一定能达到理想程度，以及难以形成表层下矿化和长效再矿化。ACP 及其衍生物够维持长效再矿化牙釉质白垩斑效果，但其治疗效果与氟制剂比较无明显优越性。如何避免CPP 造成的不耐受，如何进一步提升再矿化牙釉质白垩斑能力需进一步探索。BG 和P11-4 也具有牙釉质再矿化效果，且已有商品化制剂，其临床效果仍需进一步验证。渗透树脂修复及微研磨能够获得及时且美观的修复效果，但是存在牙釉质白垩斑复发和树脂基质变性、变色、染色等风险，临床治疗长期寿命受到考验。另一方面，因为其与再矿化治疗比较是更加有创的操作，所以其临床应用时机存在争议。目前需对针对各种治疗方法设计大型临床随机对照试验，进行高质量的循证医学分析，为临床治疗牙釉质白垩斑提供参考。