2型糖尿病心血管并发症发病机制的研究进展

郑天圣，佟雪巍，张伊桐，朱 敏，詹晓蓉

(哈尔滨医科大学附属第一医院 内分泌科， 黑龙江 哈尔滨 150001)

久坐不动的现代化生活方式和行为，导致肥胖和糖尿病(diabetes mellitus，DM)发病率急剧增加。目前，全球糖尿病患者约为3.4亿，预计到2040年，将有超过6亿糖尿病患者[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者大部分死于心血管疾病，其主要死亡原因是冠状动脉粥样硬化性心脏病和心力衰竭[2]。糖尿病患者发生心力衰竭的概率较非糖尿病患者增加了2～3倍[3]。T2DM的存在，大大地加快了冠状动脉粥样硬化性心脏病[4]，高血压[5]和心力衰竭[6]等心血管疾病的发生和发展。因此，糖尿病与其心血管并发症共存时，结局不良且病死率显著增加。T2DM是一种能量过剩性疾病[7]，其患者部分脏器会出现代谢紊乱。心脏代谢及其改变，在T2DM的心血管并发症中发挥的作用引起了许多研究者的关注。在T2DM患者心脏中，葡萄糖利用减少，脂肪酸氧化增加[8]。心脏代谢的变化和缺陷，可能损害能量代谢过程，从而损害心肌收缩性和舒张等功能[8]， 并可能导致此类患者易发生各种心血管疾病。现就T2DM心血管并发症机制的研究进展作一简要综述。

1 T2DM与冠状动脉粥样硬化性心脏病

已知的冠心病危险因素，如高血压、肥胖和血脂异常，跟普通人群相比，这在T2DM患者中更为常见。糖尿病相关的血管病变状态，可能是由于代谢和生理紊乱的复杂相互作用的结果。在糖尿病患者中，尤其是T2DM患者，上述所有异常都会加速动脉粥样硬化的进程，并容易导致更高的冠心病发病率。高血糖是糖尿病的本质特征，高血糖与动脉粥样硬化过程的许多步骤有关。它损害内皮依赖性血管舒张[9]，导致脂质和凝血因子的不良变化。慢性高血糖可损害肾脏，导致继发性高血压，并加快动脉粥样硬化的发展。持续性高血糖还可引起不可逆的不良生物效应，如永久性细胞功能障碍和 其他后遗症[10]。高血糖状态下细胞基质生成增加、细胞毒性、血管功能障碍和晚期糖基化终产物(advanced glycation end products，AGEs)的积累，都是糖尿病发生心血管疾病风险的原因[9-10]。尤其是，通过与受体的相互作用，AGEs可促进炎性反应，导致细胞增殖，加速动脉粥样硬化疾病的发展和进程。这些产物也可通过与内皮细胞表面的蛋白多糖结合，并刺激炎性级联反应，直接作用于血管系统。这些产物还可以通过内皮细胞迁移到内膜和介质中，从而对胶原交联产生不利影响。最后，这些产物也会影响内皮细胞的氧化还原状态，导致氧化应激增加。

2 T2DM与代谢性高血压

代谢性高血压的发病和发展，与代谢异常有确定的因果关系[11]。大约50 %的糖尿病患者患有高血压，且糖尿病患者的高血压患病率是健康人的两倍[12]。高血压和糖尿病并存的患病率,因种族和社会群体的不同而不同。重要的是，糖尿病患者的高血压,会显著增加该人群心血管并发症的风险，同时这两种情况都容易导致慢性肾病[13]。高血压和糖尿病之间的重叠大大增加了缺血性脑血管病、视网膜病变和性功能障碍的风险。胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症与高血压有因果关系[14]。胰岛素抵抗通过胰岛素信号异常，及其相关的心血管和代谢紊乱参与高血压的发病[14]。这包括抵抗胰岛素对周围组织和血管系统的影响，胰岛素刺激交感肾活动的中枢作用，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统和通过抑制心钠素活性增加肾钠重吸收。导致胰岛素抵抗状态下高血压病因学的其他机制，包括细胞膜离子交换、内皮功能障碍、左心室肥厚、心脏高反应性、血脂异常、高血糖、微量白蛋白尿、肾结构及功能改变、压力性钠尿受损钠潴留，进行性慢性肾脏病和终末期肾病。

3 T2DM与心力衰竭

3.1 代谢紊乱

在T2DM患者中，由于脂肪组织脂肪分解的改善和心肌三酰甘油储存量水解作用的增加，循环中的游离脂肪酸也随之增加[15]。同时，心肌钙处理异常可导致糖尿病心脏力学紊乱，加上糖尿病损害肌浆网状钙泵活性，从而降低钙离子从舒张期细胞质中清除的速率[16]。这种改变将会导致糖尿病心肌病特有的舒张硬度增加。

糖尿病的特性之一是高血糖导致大分子的非酶糖基化。与大分子相连的糖被还原成大杂环衍生物。这些结构被称为晚期糖基化终产物(AGEs)。这些AGEs积聚在组织中，并与糖尿病心脏的形态学变化有关[17]。AGEs可能以两种方式促进心力衰竭的发病和发展。首先，AGEs通过交叉连接影响细胞外基质中蛋白质的生理特性。其次，AGEs通过与AGEs受体的互相作用引起多种血管和心肌改变。AGEs可能通过这些途径引起舒张、收缩和血管功能障碍。随后，这些异常可导致心力衰竭的发生和发展。

3.2 氧化应激

人体产生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，可在心肌损伤中起到重要作用[18]。细胞内葡萄糖水平的升高会刺激ROS的生成，并促进氧化应激。氧自由基(如过氧化物、过氧化氢和羟基自由基)的生成增加，是细胞蛋白质、核酸和膜脂结构氧化和修饰的结果。ROS通过凋亡介导的细胞死亡增加可刺激心脏重构。ROS含量增加可通过细胞损伤以外的机制导致心脏功能受损。在T2DM患者中，氧化应激的增加可能不仅与ROS的过度产生有关，而且还可能与抗氧化酶防御系统的效率显著降低或两者同时存在有关。抗氧化细胞机制的不足也可能是心血管损伤的原因。

3.3 心肌纤维化

糖尿病心脏不仅存在结构上的改变，而且功能上也发生了改变，这可能是导致心脏功能恶化的重要原因[19]。T2DM患者最典型的表现之一是血管周围和间质的纤维化。高血糖导致的基因表达异常和信号转导改变，会激活细胞凋亡的途径[19]。高血糖还可直接导致心肌细胞坏死，从而引起胶原沉积增加。

3.4 小血管病变

T2DM患者的小血管结构和功能的改变也可能导致心力衰竭。在活检时，与对照组相比，T2DM患者的毛细血管基底膜增厚和间质纤维化更明显[20]。这一观察说明，在这组患者中，毛细血管的变化可能导致心肌损伤和间质纤维化。同时，T2DM患者的冠状动脉小血管还会发生内皮细胞和内皮下细胞增生，并伴有纤维化[20]。

3.5 心脏自主神经病变

心脏自主神经病变(cardiac autonmic neuropathy，CAN)，与T2DM患者心血管风险增加相关，可导致舒张功能受损。CAN可导致心衰的发展，因为在T2DM合并CAN患者中，冠状动脉血流和储备显著减少。同时在T2DM患者中，CAN可导致冠状血管舒张反应受损[21]。舒张期充盈异常，在T2DM合并CAN患者中最为明显，并与其严重程度相关[21]。

4 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂心血管获益的有关机制

4.1 减少心室负荷

心力衰竭的特征之一是液体积聚，导致肺和外周水肿。钠-葡萄糖协同转运蛋白(sodium glucose cotransporter，SGLT)2抑制剂的利尿作用可导致心脏前负荷的改善。SGLT2抑制剂与噻嗪类和袢利尿剂的作用不同的是，它们在肾近端小管中发挥作用，通过尿钠排泄和糖尿导致持续的渗透性利尿，而利尿剂直接减少钠重吸收并且被动地发生水清除；同时，SGLT2抑制剂不会导致反射性交感神经活动，即在降低血压的同时不伴有心率的代偿性变化[22]。

4.2 改善左室重塑

以肥大，炎性反应，细胞外基质生成增加和心肌细胞死亡为特征的左心室重塑是心力衰竭的关键因素。成纤维细胞可通过调节细胞外基质的产生，从而在心力衰竭的心脏结构重塑中发挥重要作用。SGLT2抑制剂可减弱细胞外基质重塑，并抑制促纤维化标志物的表达，包括I型胶原蛋白，α-平滑肌肌动蛋白，结缔组织生长因子和基质金属蛋白酶[23]。

4.3 改善心肌代谢

在2型糖尿病和衰竭的心脏中，代谢灵活性、脂肪酸氧化、葡萄糖氧化和摄取受损，并且更多地依赖替代能源，例如酮体和支链氨基酸。SGLT2抑制剂可以通过改善酮体氧化产生的腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)来预防心力衰竭，从而提供更节能的ATP来源并提高心脏效率[24]。

4.4 抑制钠氢交换

心脏钠氢交换蛋白(sodium-hydrogen exchanger，NHE)活性增加，与细胞溶胶中钠和钙水平增加相关，可导致心肌细胞损伤和心肌病[25]。NHE抑制的益处是减少心肌细胞损伤、肥大、纤维化和重塑[25]。在从兔子和大鼠分离的心室肌细胞中，SGLT2抑制剂诱导的NHE抑制作用导致细胞内钙的减少[26]。因此抑制NHE可以恢复钠稳态，并有助于SGLT2抑制剂在心力衰竭中发挥有益作用。

5 问题与展望

T2DM患者心脏脂肪酸摄取和氧化增加，持续性高血糖，胰岛素信号传导途径受损，胰岛素抵抗和代谢紊乱等，都可能导致心血管并发症如冠心病、高血压、心力衰竭的发生和发展。但是相关研究和资料仍然有限，T2DM心血管并发症的发病机制还需要更进一步的探索和广泛的临床研究。虽然血压和体质量的减轻有望带来良好的效果，但仍需要进行长期研究来证明SGLT2抑制剂对心血管结局的影响。因此，充分认识和理解T2DM患者并发心血管疾病的原因和机制，将能更精准地指导疾病的预防、诊断和治疗。这也对同时具有降糖和心血管保护作用药物的研制具有重大意义。