血培养阴性感染性心内膜炎的临床特点

江雪艳，袁 源， 杨 琦， 梅 举

(上海交通大学医学院附属新华医院心胸外科监护室，上海 200092)

感染性心内膜炎(infective endocarditis, IE)是病原微生物血行侵及心内膜所引起的疾病，以赘生物形成、瓣膜进行性损伤等为主要特点。心功能不全是IE患者最主要的临床表现和死亡原因[1]。IE可导致心脏瓣膜表面形成疏松的赘生物，脱落后易引发脑、脾、肾等重要脏器栓塞，从而导致死亡[2]。IE患者1年病死率接近30%[3]，诊断治疗面临着巨大挑战。血培养阴性心内膜炎因缺乏病原学依据，诊断与治疗更加困难，更具挑战性。本文通过总结血培养阴性和阳性IE患者临床特点及诊疗的不同经验，以期为血培养阴性心内膜炎的诊疗及预后判断提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2014年1月—2021年12月上海交通大学医学院附属新华医院心胸外科经手术治疗的IE患者，收集患者临床资料，按血培养病原学结果分阳性组、阴性组。本研究经上海交通大学医学院附属新华医院伦理委员会审核通过。

1.2 纳入与排除标准 88例患者均入院后行2次及以上血培养，2次及以上超声心动图检查明确是否存在心脏瓣膜赘生物或心内病变，术后行病理及微生物学检查明确是否存在感染或脓肿。

1.3 诊断标准[4-5]IE诊断主要标准：血培养阳性；影像学检查发现或手术明确心内膜被累及。次要标准：基础心脏病或静脉药瘾者；不明原因发热1周以上、伴心脏杂音；进行性贫血；脾大；血管栓塞；皮肤瘀点、杵状指；免疫表现等。IE的确诊包括病理确诊和临床确诊。病理确诊：明确存在心内脓肿或赘生物，并经组织学检查或培养确证为IE。临床确诊：2条主要标准或1条主要标准+3条次要标准或5条次要标准；疑似诊断：1条主要标准+1条次要标准或3条次要标准。

1.4 药物治疗方法 患者入院明确诊断后即给予抗感染治疗，原则为：应用杀菌剂，采用最大治疗剂量，静脉给药，疗程4～8周。血培养阴性心内膜炎患者采取经验性治疗：原发感染选用抗菌药物需覆盖草绿色链球菌和肠球菌(首选以青霉素、第2代头孢菌素为主，次选万古霉素、利奈唑胺和利福平)，继发感染(多数可能为葡萄球菌)选用需覆盖葡萄球菌(首选青霉素、万古霉素和利福平)，必要时覆盖革兰阴性菌[6-7]。术后结合强心、利尿、抗炎等治疗。有栓塞者或栓塞风险者，加低分子肝素抗凝治疗。

1.5 手术时机[8-9]因瓣膜功能不全引起心力衰竭；IE合并心脏传导阻滞、心内或主动脉脓肿、破坏性穿透性病变；反复形成栓子或赘生物扩大；严重血管反流或活动性赘生物大于10 mm；复杂性人工瓣膜感染；心内膜累及且药物无法控制的菌血症或发热5～7 d；指标稳定者根据病情择期手术。

1.6 统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件处理数据。计量资料采用均数±标准差；计数资料以率(%)表示，组间比较采用卡方检验；P≤0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入88例IE患者，其中血培养阴性者61例(阴性组)，培养阳性者27例(阳性组)，阳性率为30.7%。阳性组患者男性19例，女性8例，年龄(43±18)岁；阴性组患者男性46例，女性15例，年龄(46±17)岁。

2.2 临床资料

2.2.1 基础疾病 两组患者基础病因均以先天性心脏病为主，阳性组患者中，室间隔缺损稍占优势(14.8%)；阴性组患者中，主动脉瓣二叶畸形占优势(16.4%)。

2.2.2 临床表现 两组患者主要临床表现均以发热和胸闷气促为主，阴性组患者发热的比率较阳性组低(36.1% VS 81.5%)，胸闷气促的比率较阳性组高(80.3% VS 74.1%)，差异均有统计学意义(均P<0.05)。两组患者中心脏杂音等其他基础疾病的比例比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。两组患者脏器栓塞均以脑梗死最常见。两组患者白细胞升高、贫血及C反应蛋白升高的比例比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.2.3 超声心动图检查结果 88例IE患者术前均接受经胸超声心动图检查，83例有阳性发现，包括赘生物、瓣膜毁损、人工瓣瓣周漏、脓肿、腱索断裂等。阴性组患者中有5例因瓣膜功能不全就诊，于手术过程中发现存在瓣膜毁损或瓣周脓肿后明确IE诊断。

2.2.4 病变部位 两组患者病变部位均以左心占绝大多数，阴性组为96.8%，阳性组为96.3%。阴性组患者中累及主动脉瓣(37例)、二尖瓣(20例)、三尖瓣(2例)，2例同时累及主动脉和二尖瓣；阳性组患者中分别是12、12、1、2例。阴性组患者瓣膜毁损(78.7% VS 63.0%)和腱索断裂(47.5% VS 22.2%)比率较阳性组高，差异均有统计学意义(均P<0.05)。两组患者临床资料见表1。

表1 两组IE患者的临床资料Table 1 Clinical data of two groups of IE patients

2.3 手术情况 阴性组患者中38例患者于入院后治疗1周内手术，其中17例因瓣膜相关心力衰竭、腱索断裂、活动性赘生物大于10 mm或反复栓塞而行急诊手术；19例在治疗后1～2周手术；4例在2～3周手术。阳性组患者中16例于入院后治疗1周内手术，其中7例急诊手术；10例1～2周手术；1例2周后手术。

2.4 抗菌药物使用情况 阳性组患者根据血培养结果，抗菌药物使用例数由高到低依次为：第2或第3代头孢菌素(10例)、青霉素(5例)、万古霉素(5例)；阴性组患者经验使用抗菌药物例数由高到低依次为：万古霉素(21例)、青霉素(13例)、第2代头孢菌素(9例)、利奈唑胺(6例)。两组患者主要抗菌药物使用情况见表2。

表2 两组IE患者抗菌药物使用情况(例)

2.5 预后及转归 两组患者均以心功能不全及栓塞为主要并发症，阴性组患者脑梗死6例，肺梗塞1例，肾动脉栓塞1例；阳性组患者脑梗塞2例，脾动脉栓塞1例。出现心功能不全者阴性组18例，发生率29.5%；阳性组7例，发生率25.9%。阴性组患者死亡5例，病死率8.2%；阳性组患者死亡2例，病死率7.4%；死亡原因除1例感染复发导致瓣周漏引起死亡外，其余死亡原因均是心力衰竭，两组患者病死率比较，差异无统计学意义(P=0.426)。

3 讨论

IE年发病率约为1.7/万～4.2/万[10]。近年来，随着人口老龄化导致的瓣膜退行性变增多，人工瓣膜和心内装置的广泛应用，以及静脉药瘾者和血液透析患者的增多，IE的发病率呈上升趋势[11]。

血培养阳性是IE主要诊断标准之一，并能为其治疗提供依据。而血培养阴性心内膜炎明确诊断与正确治疗会相对延迟，治疗难度和挑战性更大。目前各种原因导致的具有典型临床表现的IE病例已大为减少，文献[12]报道血培养阴性心内膜炎可达IE病例的10%～30%。本组患者血培养阳性率仅30.7%，考虑主要与患者在血培养前接受抗菌药物治疗有关。88例患者中仅极少数患者首次就诊于心脏外科，多数患者就诊外科前已习惯性自行用药或内科给予抗感染治疗，其中高达50.0%的患者于血培养前接受过抗菌药物治疗，与国内文献[13]报道的结果相近(45%～60%)。其次，可能与病原菌少见、需特殊培养基或染色有关。因此，反复抽取血培养、多种培养基培养，并在抗菌药物使用前抽取血标本，可以大大提高血培养阳性率[14]。另外，目前临床推广的二代测序技术(NGS)，为血培养阴性心内膜炎的诊断开辟了新的途径，但由于其价格昂贵和缺乏公认标准，目前临床上还未广泛开展[15]。

有较多IE患者血培养阴性，仅依靠血培养阳性诊断IE给其准确诊断带来一定难度。超声心动图能直接探测心内膜及瓣膜的赘生物，已成为诊断IE的重要依据。尤其是经食道超声心动图，可经左心房直接看到瓣膜瓣环及附于其上的赘生物，敏感度为76%～100%，特异度为94%，可较大程度地提高IE诊断准确率[16]，但超声心动图无阳性发现也不能除外IE的可能。本组患者中有5例IE患者以瓣膜病变入院，术前超声无阳性发现。因此，对血培养阴性心内膜炎患者治疗前应多了解既往抗菌药物用药史、近期与动物接触史、有创操作或牙科手术史、瓣膜手术状况、酗酒或静脉吸毒史等，以便及早诊断并指导抗菌药物使用[17]。

文献[18]报道紫绀型先天性心脏病发生IE的风险较非紫绀型先天性心脏病更高，成人先天性心脏病患者中男性发病率更高。本组血培养阴性心内膜炎患者中无基础心脏病或易感因素者占大多数，合并基础心脏病者以主动脉瓣二叶畸形男性患者为主，总体主动脉瓣赘生物发生率最高。阴性组患者发热的比率相对于阳性组患者不高(36.1% VS 81.5%)，主要以胸闷气促为主。考虑原因可能与感染控制不佳或药物强度不够导致菌群未被完全杀灭，血液菌群稀释或毒力减弱有关。

88例IE患者均行手术治疗，术前超声心动图和术中均显示阴性组患者瓣膜毁损更严重，考虑与患者就诊不及时导致治疗延误有关。IE的手术治疗时机是临床面临的一个难点，在感染未能有效控制时手术，术后可能再次感染，但心力衰竭持续发展将直接威胁患者生命。尽量避免术后感染是外科治疗的基本原则，但不能因片面强调术前抗感染治疗而延误手术时机，有时只有手术治疗才能治愈或挽救生命[19]。因此，选择适当的手术时机和手术方案，在机体未出现失代偿前进行手术干预，才可能保证患者生命安全。术中赘生物或瓣周组织应送细菌培养，以指导后期治疗。

血培养阴性心内膜炎患者在入院明确诊断后予经验性抗感染治疗，足量、足疗程应用。指南[7]推荐首选药物仍以青霉素、第2代头孢菌素为主，次选万古霉素、利奈唑胺。本组患者经验选药频次由高到低依次为：万古霉素、青霉素、第2代头孢菌素、利奈唑胺，并根据手术中标本培养和药敏试验结果调整抗菌药物的使用，同时监测体温、血常规及全身感染征象，指导下一步抗菌药物的升/降级治疗。术后所有患者常规入住重症监护病房(ICU)进行监护，采取机械通气，维持循环平稳、水电解质平衡，以及强心利尿对症治疗。间断输新鲜血、丙种球蛋白或白蛋白等，以增强机体抵抗力和加快术后恢复。

IE术后最常见的并发症有心力衰竭、残余分流、肾功能不全、Ⅲ度房室传导阻滞等。心力衰竭是IE最常见的并发症也是其首要致死原因[20]。主动脉瓣反流引起的心力衰竭可由主动脉瓣病变累及二尖瓣造成严重的二尖瓣关闭不全而加剧，甚至演变成难治性心力衰竭，病死率可高达97%[21]。目前报道的IE手术病死率国外为5%～15%[22]，国内报道为4.1%[23]。本研究中阴性组患者病死率为8.2%，阳性组患者为7.4%，两组患者死亡的主要原因均为心力衰竭。

综上所述，与血培养阳性IE相比，血培养阴性心内膜炎无论在诊断还是治疗上的难度均有所增加。因此，需要临床医生高度警惕，做到早诊断、早干预，从而大大提高IE的救治成功率。本组患者均是外科收治且病例数量有限，其临床特点有一定的局限性，还需大量病例进一步研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。