妊娠期糖尿病患者不同孕期Hcy水平变化及临床价值*

黄立伟,杨建彬,何丹枫

广西壮族自治区南溪山医院检验科，广西桂林 541002

妊娠期糖尿病(GDM)是确认妊娠后,首次发现的各种程度的糖耐量减低或糖尿病。它的发病率在孕期女性中达5%，并逐年增高，若不及时控制血糖则可能引发不良妊娠结局[1]。GDM的病因和发病机制极为复杂，至今未完全阐明。妊娠期糖代谢的主要特点是葡萄糖需要量增加、胰岛素抵抗加重和胰岛素分泌相对不足，这可能导致部分妊娠期女性发生GDM。血清同型半胱氨酸(Hcy)水平的增加，除已被证实是心血管疾病的危险因素外，也有研究表明其与GDM有关[2]。在妊娠期间，Hcy水平较高的GDM女性，其产后有较高的风险发展成为糖尿病。Hcy水平升高可导致机体血管内皮细胞受损，使缩血管因子内皮素的分泌增加，进而引起妊娠期高血压的发生。Hcy还与GDM病变程度及不良妊娠结局有着密切的关系[2-3]。但是Hcy在不同孕期的变化鲜有报道。本研究通过对本院71例GDM患者血清Hcy水平的监测和分析，探讨和评估不同孕期血清Hcy水平的变化及其临床应用价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月至2020年12月在本院门诊进行建卡产检并住院分娩的GDM产妇71例作为GDM组，年龄22～39岁，平均(31.97±4.72)岁；孕周32～41周，平均(37.97±1.69)周。再选取同期在本院进行产检并分娩的80例健康产妇作为对照组，年龄21～38岁，平均(30.91±3.87)岁；孕周34～41周，平均(38.13±1.85)周。两组在孕周、年龄比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入和排除标准 (1)均在妊娠24～26周进行葡萄糖耐量测试(OGTT)，符合2011版原国家卫生部规定的GDM诊断标准[4]；(2)年龄20～40岁，并为单胎妊娠；(3)首次检查孕周在8～12周；(4)所有研究对象知情同意，本研究通过本院伦理委员会批准。排除标准:有糖尿病家族史；合并心血管系统疾病及其他内科疾病。

1.3仪器与试剂 仪器采用罗氏C702全自动生化分析仪，β2微球蛋白(β2-MG)试剂盒(试剂批号20062106)购自北京德曼公司，Hcy(试剂批号200327)、胱抑素C(Cys-C)(试剂批号200309)、视黄醇结合蛋白(RBP)(试剂批号20200311)试剂盒购自北京九强公司，操作均按照试剂盒说明书进行，并做好相应的质量控制。

1.4方法

1.4.1检测方法 采集所有受试者孕早期(10～12周)、孕中期(24～26周)、孕晚期(产前一周)清晨空腹静脉血5 mL，加入干燥玻璃试管中，置37 ℃水浴箱温育10 min，于离心机3 500 r/min离心10 min，取上清液置于-80 ℃低温冰箱中保存备用。血清Hcy水平测定采用速率法，Cys-C、β2-MG、RBP水平测定采用免疫透射比浊法。

1.4.2观察指标 观察孕早期、孕中期及孕晚期对照组与GDM组Hcy、Cys-C、β2-MG及RBP水平。根据是否伴有微血管病变将GDM组患者分为无微血管病变组(A组)和伴有微血管病变组(B组)，微血管病变包括妊娠期高血压、糖尿病肾病及糖尿病视网膜病变等。观察孕晚期GDM患者A组和B组的Hcy、Cys-C、β2-MG、RBP水平及不良妊娠结局(包括胎儿窘迫、新生儿窒息、巨大儿、低出生体重儿、早产儿)情况。

2 结 果

2.1两组不同孕期Hcy、Cys-C、β2-MG、RBP水平比较 GDM组Hcy、Cys-C、β2-MG及RBP水平在孕早期、孕中期及孕晚期均高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组不同孕期Hcy、Cys-C、β2-MG、RBP水平比较

组别nβ2-MG(mg/L)孕早期孕中期孕晚期RBP(mg/L)孕早期孕中期孕晚期对照组801.21±0.011.43±0.251.68±0.0336.44±18.7338.67±12.1638.92±11.32GDM组711.45±0.301.85±0.392.55±0.5650.34±10.2457.56±10.7356.88±13.40t-5.302 4.604 -11.061 -9.258 -12.326 -12.143 P<0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001

2.2GDM组不同孕期Hcy、Cys-C、β2-MG、RBP水平比较 GDM组不同孕期Hcy、Cys-C、β2-MG及RBP水平比较差异均有统计学意义(P<0.05)，且随着孕周的增加，Hcy、Cys-C、β2-MG水平均呈上升趋势，孕中期和孕晚期RBP水平明显高于孕早期(P<0.05)。见表2。

表2 GDM组不同孕期Hcy、Cys-C、β2-MG、RBP水平比较

2.3GDM患者A组与B组Hcy、Cys-C、β2-MG、RBP水平及不良妊娠结局比较 B组的Hcy、Cys-C水平高于A组(P<0.05)，但β2-MG、RBP水平两组间差异均无统计学意义(P>0.05)；B组的不良妊娠结局发生率高于A组(P<0.05)。见表3。

表3 GDM患者A组和B组孕晚期Hcy、Cys-C、β2-MG、RBP水平及不良妊娠结局比较或n(%)]

3 讨 论

GDM是一种由于肥胖、家族遗传、内分泌疾病等病因引起的代谢性疾病，发病机制十分复杂，目前认为可能主要与胰岛功能储备不足或胰岛素分泌降低及胰岛素抵抗有关，尤为重要的是胰岛素抵抗，当GDM患者机体拮抗胰岛素分泌加重就会造成胰岛素抵抗，从而使血糖水平升高。妊娠期女性监测血糖及糖耐量试验并及时诊断GDM，关注GDM病情变化，查找影响因素并及时对症治疗，对降低不良妊娠结局的发生率极为关键[5]。

Hcy属于巯基氨基酸，当Hcy水平升高时，Hcy通过金属离子介导作用，自身氧化生成过氧化氢及氧自由基，使内皮细胞结构和功能受到损伤和破坏，血管活性物质失去平衡，导致机体小动脉痉挛引起血压升高，从而可能参与妊娠高血压的发生、发展[6]。Hcy水平升高还可能是GDM患者胰岛素抵抗的重要原因，Hcy水平升高促进了机体血糖升高，降低了胰岛素的敏感性，可能是预测GDM不良母婴结局的重要指标[2]。吴俊妍等[7]分析了267例GDM女性和398例非GDM女性不同孕期Hcy水平，发现GDM女性孕早、中、晚各期Hcy水平均高于非GDM女性(P<0.05)。Cys-C是一种相对分子质量低、带正电荷、碱性非糖化的蛋白质，因其只能经由肾脏代谢，被肾小球滤过后经近曲小管重吸收，最终被代谢清除，因此，肾脏出现轻微损伤，即会表现为血清Cys-C水平显著升高。β2-MG是一种β轻链，可顺利通过肾小球滤过膜，经过肾小管时多数β2-MG可被重吸收。RBP是血液中维生素A的转运蛋白，由肝细胞合成，肾脏分解和代谢，广泛分布于人体的血液、脑脊液、尿液及其他体液中。有研究显示，Cys-C、β2-MG及RBP可作为GDM肾损伤的早期诊断指标[8-10]。本研究结果显示，GDM组Hcy、Cys-C、β2-MG及RBP水平在孕早期、孕中期、孕晚期均高于对照组(P<0.05)。GDM易并发肾损伤，早期较难发现。本研究结果提示，GDM患者检测Hcy、Cys-C、β2-MG及RBP，有利于诊断早期肾损伤，值得临床推广,与以往研究结果基本一致[11-12]。

本研究结果显示，GDM组不同孕期Hcy、Cys-C、β2-MG及RBP水平比较差异均有统计学意义(P<0.05),Hcy、Cys-C、β2-MG水平随着孕周的增加呈上升趋势，孕中期及孕晚期的RBP水平也明显高于孕早期(P<0.05)。妊娠期母体随着孕周不同会发生一系列生理、生化变化，如Hcy及一些炎症因子水平的改变。妊娠期女性由于自身体质的原因，对Hcy等水平的改变更为敏感，从而可能引发病理变化，导致妊娠合并症的发生，如GDM和妊娠高血压等。肖培等[13]研究认为，定期动态监测妊娠期血清Hcy水平，对诊断和治疗GDM、妊娠高血压，减少不良妊娠结局，具有重要的优生学意义。王小钰[14]研究了200例妊娠高血压患者，在孕早期、孕中期、孕晚期这3个阶段其血清Hcy水平逐渐升高，认为Hcy水平的升高和妊娠期高血压疾病之间关联密切。本研究结果认为，GDM患者Hcy、Cys-C、β2-MG、RBP均与孕周相关，不同孕期监测这4种血清标志物，可反映GDM患者肾脏生理功能状况，从而显著提高GDM合并肾损伤的早期诊断率。本研究还将GDM组根据其孕晚期是否发生微血管病变分为A组和B组，并检测其Hcy、Cys-C、β2-MG、RBP水平，结果显示，B组的Hcy、Cys-C水平明显高于A组(P<0.05)，且B组的不良妊娠结局发生率高于A组(P<0.05)。血清Hcy能够产生内皮毒性作用，促进内皮的依赖性血管扩张作用受损，内皮细胞的表型产生变化，引发细胞坏死凋亡，导致肾损伤。Cys-C是非糖基化的碱性蛋白质，又称半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C，其通过抑制组织蛋白酶的活性，影响组织蛋白降解与合成，导致血管内皮损伤，是早期肾微血管损害的标志物。因此，当Hcy及Cys-C水平明显上升时，会对妊娠期女性的血管及肾脏功能造成损害，继而影响妊娠期女性和胎儿，增加不良妊娠结局的发生风险。β2-MG、RBP与早期肾损伤关系密切，但本研究并未发现GDM患者孕晚期β2-MG、RBP水平与是否发生微血管病变有关系，这可能与本研究样本量较少有关。

综上所述，GDM患者Hcy、Cys-C、β2-MG水平随着孕周的增加呈上升趋势。孕晚期Hcy、Cys-C水平与GDM患者的微血管病变及不良妊娠结局可能相关。监测GDM患者妊娠期Hcy、Cys-C水平对预测肾损伤、微血管病变、妊娠结局均有一定临床价值。