中医药防治肺动脉高压研究进展*

王 佳 王淑美△ 王 铭

（1.重庆医科大学，重庆 400016；2.重庆市中医院，重庆 400021）

肺动脉高压（PAH）是累及小动脉的肺血管疾病，会导致肺动脉压力及血管阻力增加；根据世界卫生组织（WHO）的标准，海平面、静息状态下右心导管测量平均肺动脉压（mPAP）≥25 mmHg，就诊断为 PAH［1］。PAH可分为原发性肺动脉高压和继发性肺动脉高压；前者发病率较低，大约1～2/百万人，后者则很常见，主要病因包括结缔组织疾病、先天性心脏病、HIV感染、肺静脉疾病、呼吸系统疾病、血栓栓塞性疾病等［2］。PAH的持续恶化进展，会导致右心衰竭、静脉淤血、重要器官静脉回流受限等病理状态，极易形成恶病质，死亡率极高［3］。目前PAH的治疗［4-6］还十分棘手，继发性肺动脉高压主要是纠正病因，而原发性肺动脉高压则治疗手段不多，临床常用的靶向药物往往非常昂贵，总体临床效果也不理想；因此，积极探索PAH的防治方法成为亟待解决的临床问题。

中医学没有“肺动脉高压”这一病名，根据PAH形成的病因不同，如慢性阻塞性肺疾病、左心衰竭、风湿性心脏病等，和PAH导致的临床结局，主要是右心衰竭、体循环淤血；临床医家［7-9］通常将PAH化归于“肺胀”“心水病”“心悸”“喘证”和“水肿”等疾病范畴来辨证论治。目前，对于PAH病因病机的认识［10-13］，较为一致的是“久病必瘀”“久病必气虚”的理论，宗气亏虚为本，痰浊、水饮、气滞、血瘀为主要病理产物，共同导致脉络逐渐狭窄、肺动脉压力升高。根据上述病机，临床上最常见的治疗原则为补气活血化瘀、宣肺化痰利水；治疗方法多采用中药单味药物或复方制剂。鉴于此，本文从单味中药和复方制剂的作用机制及临床疗效观察等方面，对中医药防治PAH的现状进行梳理，并提出不足与展望，以期为本领域的研究者提供参考。

1 单味药物治疗PAH

近年来，随着中药有效成分的分离、鉴定技术的提高，单味中药治疗PAH已成为热点研究对象，研究的主要方向是挖掘能够有效针对PAH发病机制的中药单品和有效成分。

研究发现，传统治疗心血管疾病的单味中药：三七、川芎、丹参等，它们的有效成分及其衍生物除了能够防治心血管疾病，也能从不同的作用机制防治PAH。杨小晖等［14-15］研究表明，三七根茎的主要活性物质三七总皂苷能够有效抑制慢性低氧性肺动脉高压大鼠的肺血管重构，可能是通过调节p38MAPK通路降低了肺动脉压力。另有Xu等［16-17］研究发现，三七的活性物质三七皂苷R1能通过降低ERK、p38的表达，减轻缺氧和高碳酸血症引起的离体大鼠肺动脉环的血管收缩，从而降低PAH。Feng等［18］将70例由慢性阻塞性肺疾病导致肺源性心脏病患者，根据是否使用川芎嗪随机分为对照组（标准治疗，35例）和治疗组（标准治疗+川芎嗪，35例），发现治疗组对比对照组临床疗效由77.1%提高至91%，且治疗组平均肺动脉压力、血浆内皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）等指标较对照组均显著改善，因此，提出川芎的活性成分川芎嗪可能通过减少ET-1的合成和释放，增加NO的合成和释放，选择性地作用于肺血管，改善肺血管收缩功能。黄志宏等［19］通过用酶免疫检测法测定缺氧3周SD大鼠的血浆血管活性物质表明，川芎嗪能通过调节血浆降钙素基因相关肽（CGRP）与ET-1两者间的平衡，调节肺血管活性。此外，刘礼姣等［20］研究表明，TanⅡA具有保护低氧诱导PAH的作用，认为可能与TanⅡA降低了机体氧化应激水平及抑制PI3K/Akt信号通路的激活，减少了肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的凋亡，改善肺血管重构有关。Yuan等［21］研究发现，丹参的另一种生物活性成分多酚酸A（SAA）能够改善人肺动脉内皮胞（HPAECs）的形态学和细胞骨架重构，减少内皮间质细胞的转化，达到保护HPAECs的作用。

目前，研究发现能够降低PAH的新型单味中药包括：虎杖、牛磺酸、灯盏花、粉防己、葛根等。研究表明［22-24］虎杖根茎中提出来活性物质白藜芦醇能通过抗炎、抗氧化、干扰相关信号转导通路等途径抑制缺氧诱导的PASMCs的增殖和迁移，抑制野百合碱（MCT）诱导的肺动脉重构，缓解大鼠缺氧性PAH。牛磺酸［25］可调节人PASMCs的增殖与凋亡、改善血管舒缩性，从而防治缺氧性肺血管收缩和血管结构改建。灯盏花［26-27］中提取的黄酮类化合物灯盏花素，能通过改善红细胞变形能力和白细胞活化来减轻血清的高凝状态，从而调节肺的微循环；同时能抑制细胞内胶原合成而逆转肺血管重构和右心室肥厚。Wang等［28］研究表明，粉防己根中的提取物粉防己碱通过调节iNOS和PKG-1的表达，改善NO信号通路的失衡，抑制PASMCs增殖和单核细胞浸润，减轻肺部的氧化应激来抑制MCT诱导的大鼠PAH。张晓丹等［29］研究发现，葛根素能调控活性氧以抑制PASMCs增殖，同时对由缺氧性PAH导致的肺纤维化也有一定的逆转作用。

通过上述文献，我们可以知道以上单味中药的有效成分均能不同程度地抑制肺血管的重构，降低PAH，其主要作用和机制是：1）抑制肺血管重构；2）调节肺血管活性；3）改善血液流变性及其高黏滞状态从而改善肺的微循环；4）保护肺血管内皮细胞功能；5）调节肺血管平滑肌细胞的增殖；6）抑制肺纤维化；7）减轻肺血管的收缩。由此可见，许多中药的活性成分和治疗作用已经得到了初步证实，他们通过不同的分子生物学机制起到了防治PAH的作用，为未来靶向治疗提供参考。

2 中药复方治疗PAH

随着系统生物学和网络药理学等新技术的兴起、中药复方活性成分的药理研究技术的提高，中药复方治疗PAH的多途径、多靶点调控机制也逐渐明朗化，为临床治疗提供了理论依据。

近年来，中药复方防治PAH的多靶点研究表明：复方茯苓甘草汤（茯苓、甘草、生姜、桂枝）［30］能下调肺动脉转化生长因子-β1的表达，一定程度地抑制PASMCs、成纤维细胞增殖，降低肺动脉细胞外基质合成和异常沉积。桂枝茯苓丸（桂枝、茯苓、牡丹皮、芍药、桃仁）［31］通过阻断ERK信号通路而抑制肺血管重构。复方薤白胶囊（薤白、瓜蒌、半夏、黄连）［32-33］通过提高抗凋亡作用靶点基因Bcl-2的表达，改变内皮细胞的线粒体的通透性，下调Caspase-3及NF-κB的信号转导通路水平表达，干预miR-130a靶向调控Gax，发挥抑制PASMCs异常增殖、促进PASMCs凋亡的作用，从而改善肺血管重构。另有李松林等［34］通过网络药理学的方法，对葛根芩连汤（葛根、黄芩、黄连、甘草）治疗PAH的可能作用机制进行了预测，共得到146个主要活性成分，112个共同作用靶点，160条生物过程和103条信号通路，提出葛根芩连汤可能通过对细胞增殖及炎症等多方面的影响，来改善PAH的发展过程。

除此之外，部分学者通过观测生化指标发现：芪白平肺颗粒（黄芪、川芎、薤白、葶苈子、五味子、地龙等）［35］、七龙天（三七、红景天等）［36］通过调节血浆NO/ET-1平衡，减少炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）表达，减轻缺氧性肺血管收缩。芪苈强心胶囊（黄芪、人参、附子、丹参、葶苈子、泽泻、玉竹、桂枝、红花、香加皮、陈皮）［37］降低肺动脉压的机制可能与降低血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平有关。三拗芎葶合剂（麻黄、葶苈子、川芎、桑白皮、杏仁）［38］能改善肺循环血流高黏、高凝状态，改善右心功能，可显著降低大鼠血浆型利钠肽水平，部分逆转肺血管结构重建。

综上所述，目前中药复方主要调控靶点和机制是：1）下调肺动脉转化生长因子-β1的表达；2）降低血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平；3）提高抗凋亡基因Bcl-2的表达，抑制PASMCs增殖、保护内皮细胞；4）减少炎症因子TNF-α、IL-6表达；5）阻断ERK信号通路而抑制肺血管重构；6）改善肺循环血流高黏、高凝状态。相对临床标准化治疗PAH的西医方法，中药复方能从多途径、多靶点调控PAH、抑制肺血管重构，能有效控制患者症状、提高生存质量，有不良反应小且药物效益比率高的优点，具有较大的研究价值和空间。

3 讨论与展望

综上所述，PAH是一类严重威胁人类健康的恶性、难治性疾病，目前尚无非常有效的临床治疗方案，因此积极寻找中医药的解决方案具有十分重要的临床意义，不少学者对PAH的中医药防治做了很多有益的研究和探索。

在治疗上，医家多以补气活血化瘀、宣肺化痰利水为原则；灵活运用张锡纯的升陷汤加减以益气升清、宣肃肺气，同时兼顾化痰、活血化瘀，解决患者气虚下陷、疲惫、乏力、喘累等PAH所致右心衰竭的症状；或者选用五苓散、真武汤和葶苈大枣泻肺汤加减以温阳益气固其本，利水泄浊祛其邪，阴阳、气血、水饮同调，纠正PAH导致的体循环严重淤血。尽管如此，中医对PAH的治疗探索仍处于起步阶段，还需要在实践过程中不断完善。随着对中药的研究逐渐加深，研究者发现多种单味中药及复方药物都能够从不同的分子生物学机制，多途径、多靶点调控PAH、抑制肺血管重构，能有效控制患者症状、提高生存质量，具有较大的研究价值及空间。

但不可否认，中医药防治PAH的研究亦有诸多问题，如：不能明确中医药防治PAH的目标是直接发挥特殊的降低肺动脉压力的决定性作用，还是解决PAH发生发展过程中的某一个临床疾病状态，或是从整体观的角度进行综合治疗；且中药研究多局限于活血化瘀药物，研究范围和思路较为限制，尚未取得突破性进展；另外中医对PAH的辨证分型尚未达成共识，缺少中医统一的诊断和治疗标准。因此，明确中医药防治PAH的目标后，通过文献研究加强相关中药的筛选，借助中药药理分析和实验研究明确药物作用及其有效成分，深度挖掘特效中药制剂，发挥其靶向作用降低PAH；制定统一的辨证分型，辨证论治后选择适配的中药复方解决PAH发生发展过程中的某一个临床疾病状态或是整体治疗应是未来努力的方向及目标。