中药调节肠道菌群治疗特应性皮炎的研究进展

马雪宁 杨素清 袁 锐

黑龙江中医药大学附属第一医院皮肤科，黑龙江哈尔滨 150040

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）反复发作，迁延不愈，易合并过敏性哮喘、鼻炎等疾病，严重损害患者的身心健康。2016 年，我国城市1～7 岁儿童AD 患病率已由2004 年的3.07%增长至12.90%[1]，该病给全球公共卫生和财政带来了负担。目前西医对AD 的发病机制尚未完全厘清，主要从Th1/Th2、Th17/Treg 四向平衡来阐述其病理变化[2]。临床一线治疗药物仍以糖皮质激素和免疫抑制药物为主[3]，高复发率和副作用难以回避，远期治疗效果不理想。祖国医药拥有丰富的临床经验和实践积累，中药的现代多元化开发验证了其有效性，推动了中医药事业的发展[4]。随着16S rDNA 和宏基因组学等技术的成熟，肠道菌群与AD的相关性研究成为了近年来皮肤科关注的热点，肠道菌群通过与宿主、环境三者的相互作用调节免疫系统，在AD 的发展中起着至关重要的作用[5-6]。有研究显示[7]，中药单体及复方治疗AD 可通过免疫、代谢、神经内分泌等多种途径发挥作用。本文现将近年来有关中药调节肠道菌群治疗AD 的研究进展进行综述，以期为中药防治AD 提供思路。

1 免疫应答途径

Th 细胞亚群动态失衡是AD 的重要发病机制，Th 细胞主要分为Th1 和Th2 细胞，Th1 可特异性分泌细胞因子γ 干扰素（interferon-γ，IFN-γ），倾向于细胞免疫，Th2 可特异性分泌白细胞介素（interleukin，IL）-4，倾向于体液免疫，IFN-γ/IL-4 的比值变化是AD 的关键衡量指标。肠道菌群失调可以引起相关短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）的减少，在肠道上皮和机体建立炎症放大性反馈回路，介导免疫反应。肠道菌群可通过与肠内外免疫系统发生相互作用，参与AD 的发生发展[8-9]。

有研究发现，金银花水提液、醇提液及有效成分木犀草苷、绿原酸能促进有益菌乳酸杆菌的增长，抑制大肠埃希菌的含量，降低碱性磷酸酶，提高肠黏膜分泌型免疫球蛋白A 的分泌及IFN-γ/IL-4 比值，表明金银花提取液可通过刺激肠道产生免疫因子，改善肠道微环境，促进Th1 细胞分化，进而改善AD 症状[10]。马齿苋具有较强的抗炎、抑菌功效，有“天然抗生素”之称，对金黄色葡萄球菌、变形杆菌、大肠埃希菌、醋酸菌、志贺菌、沙门菌、枯草杆菌等多种有害菌有抑制作用[11]。其主要成分马齿苋多糖可以提高双歧杆菌、乳酸杆菌和罗姆布茨菌的相对丰度，优化肠道菌群的定植模式[12]。马齿苋提取物可以提高IFN-γ 的表达，抑制肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-4 和IgE 的表达。灵芝菌丝多糖可以提高小鼠肠道菌群的丰度，降低厚壁菌/拟杆菌比值，减少内毒素的产生，并且可以显著提高血清中IFN-γ、IL-2、IL-4 的水平，上调核因子κB、紧密蛋白的表达，恢复机体免疫[13]。黄芩苷和黄芩皂苷是黄芩的主要活性成分，黄芩苷对铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌有较强的抑制作用，黄芩皂苷对大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、枯草杆菌、脱硫弧菌有较强的抑制作用[14]。进一步研究发现，低剂量黄芩苷与林可霉素作用相似，可以提高脆弱拟杆菌和双歧杆菌的丰度，降低肠球菌数目，减少内毒素产生，恢复肠道免疫功能，从而缓解皮肤症状[15-16]。

参苓白术散主要功效为补益脾肺，刘明强[17]研究发现，经参苓白术散治疗的患者肠道内乳酸杆菌和双歧杆菌数目增多，而大肠埃希菌受到抑制，表明参苓白术散可有效调节患者肠道内双歧杆菌/大肠埃希菌比值，进而平衡Th1/Th2，缓解湿疹症状。玉屏风散具有增强免疫力、抗过敏等作用，其有效成分玉屏风多糖能促进肠黏膜上分泌型免疫球蛋白A 的分泌，同时下调血液中TNF-α 的表达，降低炎症反应，恢复肠道菌群失调小鼠的免疫功能[18]。培土清心方由太子参、山药、薏苡仁、灯心草、连翘、淡竹叶、钩藤、牡蛎、龙骨、甘草组成，裴悦等[19]研究发现，培土清心方可以上调肠道内厚壁菌门和柔嫩梭菌属的相对丰度，下调拟杆菌门的相对丰度，从而发挥抗炎、改善肠道免疫功能，缓解AD 症状的作用。王海燕[20]进一步研究发现，培土清心方能够降低异常升高的菌群多样性，平衡拟杆菌门/厚壁菌门比值，发挥了扶正祛邪，纠正菌群结构失衡的作用。皮炎Ⅱ号方由滑石、煅牡蛎、炒神曲、茯苓皮、连翘、麻黄根组成，功能补气健脾，清热利湿。有研究发现，皮炎Ⅱ号方可使肠道菌群紊乱型AD小鼠的菌群多样性指数、Shannon 指数及Ace 指数明显提高，且剂量越大，菌群的多样性和丰度越高，皮炎Ⅱ号方对血清IFN-γ、IL-2、IL-4、TNF-α 也有一定调节作用[21]。健脾益肠方由炙黄芪、党参、麸炒白术、山药、桔梗、乌梅、厚朴、赤石脂、肉豆蔻、炙甘草组成，功能益气健脾。健脾益肠方能够提高肠道内双歧杆菌和乳酸菌的含量，降低内毒素的产生，恢复脾虚型AD 小鼠的肠道免疫功能，降低血清中炎症因子的含量，恢复IL-4/IFN-γ 平衡，降低AD 的发病率[22]。

2 代谢途径

SCFAs 是由肠道菌群发酵膳食纤维生成，包括乙酸、丙酸、丁酸等，SCFAs 通过调控部分促炎性细胞因子、一氧化氮、金属蛋白酶的表达及淋巴细胞增殖而发挥抗炎和免疫调节作用[6]。游离脂肪酸受体2 是SCFAs 的特异性受体，Kang 等[23]发现，游离脂肪酸受体2 的激活改善了2，4-二硝基氯苯诱导的AD 大鼠的临床症状，这表明游离脂肪酸受体2 是AD 的治疗靶点。

金银花多糖和山银花多糖均可提高肠道菌群丰度和微生物多样性，且金银花多糖优于山银花多糖，二者还可以通过提高肠道内SCFAs 中丙酸和丁酸的含量，提高机体的抗炎能力[24]。黄芩苷经人体肠道菌群代谢后会生成黄芩素和木蝴蝶素A，二者具有较强的抗炎、抗组胺作用，能够有效改善小鼠瘙痒反应，提高整体抗炎效果[25]。另有研究发现，黄芩提取物可以通过增加肠道中总厌氧菌和乳酸菌的丰度，从而促进丁酸的产生，丁酸盐可以抑制核因子κB，激活巨噬细胞，进而发挥抗炎作用[26]。橙皮苷是陈皮中黄酮类物质的主要活性成分，橙皮苷被人体肠道菌群酶分解的主要代谢产物是橙皮素，其能有效抑制嗜碱性白血病细胞表面IgE 受体与相应抗原的结合，缓解过敏反应，阻止组胺的释放[27-28]。苦参的有效成分苦参碱和氧化苦参碱具有抗炎、抗过敏等药理作用。有研究发现，苦参水煎液灌胃可以直接抑制大肠埃希菌，同时经肠道菌群代谢生成的苦参碱对其也有调节作用[29]。经肠道菌群代谢的氧化苦参碱可以减少炎症细胞浸润，缓解AD 小鼠的局部皮损症状，减轻皮损肿胀程度[30]。腹腔注射苦参碱可以增加拟杆菌门、拟杆菌目和嗜酸乳杆菌的丰度，降低厚壁菌门、瘤胃菌科和脱硫弧菌属的丰度[31]。

参苓白术散的主要有效成分为多糖，此类成分经碳水化合物活性酶分解，可以促进有益菌的生长，增加SCFAs 的生成，减少内毒素的产生，降低炎症因子的表达[17]。

3 神经内分泌调控途径

神经内分泌因素是引起AD 患者皮肤瘙痒的重要原因，肠道菌群的改变可能影响神经介质和神经调节机制，同时也会影响皮肤通透性和免疫反应，这是AD 发展的关键因素[32]。皮质醇通常在压力条件下释放，可反馈性改变肠道菌群的平衡及肠道上皮的通透性和屏障功能，同时改变循环神经内分泌分子的水平，如色胺、三甲胺和血清素，影响皮肤屏障和皮肤炎症。补充益生菌可有效降低神经肽P 物质的生成，阻止其与肥大细胞结合导致的组胺释放，进而缓解瘙痒。

苦参碱可以抑制P 物质受体神经激肽K-1R 细胞在人角质形成细胞系HaCaT 细胞和成纤维细胞上的表达，并可抑制由P 物质诱导的IFN-γ、IL-1β、IL-8细胞因子的表达，提示苦参碱对P 物质介导的皮肤炎症疾病有调节作用[33]。

4 小结

AD 中医归属于“四弯风”“奶藓”“血风疮”等范畴。本病由先天禀赋不耐，或后天饮食失调，导致脾虚、心火亢盛，每感风、湿、热之邪而发病。脾胃功能失调是“本”，风、湿、热之邪为“标”。中药可以通过干预肠道菌群进而影响免疫、神经内分泌、代谢等多种途径参与AD 的治疗，是许多免疫疾病的新治疗靶点。中药单体及中药有效成分，在平衡肠道菌群方面有明显的治疗优势。中药复方通过发挥补益脾肺、培土清心、健脾益气等功效调节肠道菌群的动态平衡，符合AD脾虚、心火亢盛的病因病机。因此，通过筛选靶向性的肠道菌群，可以为制订AD 的中医治疗方案提供理论基础。

综上，中药调控肠道微生态平衡主要通过以下机制：一是调节肠道微生物的组成、比例和丰度，促进有益菌的生成和有害菌的抑制；二是经肠道微生物转化为SCFAs、脂多糖等代谢物，这些代谢物具有不同于其前体的生物活性，经肠道上皮免疫细胞参与Th1/Th2、Th17/Treg 四向平衡；三是肠道菌群介导中药多种化学物质之间的相互作用[33]，能够多靶点、多途径地参与机体免疫反应，减轻AD 的病理损伤。然而，中药防治AD 仍存在不足之处，如菌群间的具体作用机制缺乏详细的阐释，临床研究干预因素多，样本小，缺少统一的诊断标准，阻碍向其临床应用的转化。因此，需要更精准的研究模型和手段来阐释AD 患者与其肠道菌群之间复杂的作用机制，筛选出更具有靶向性的肠道微生物和潜在的中药治疗靶点。