连续流微反应器的构建及其在多相有机合成中的应用

汪海燕，朱思坤(合肥安德科铭半导体科技有限公司，安徽 合肥 230000)

0 引言

近些年来，我国经济与科技迅猛发展，连续流微反应器作为我国重点研究的一个项目之一，其应用力度和研究力度也不断加大。微反应器作为一种全新的有机合成手段，受到了社会各界的广泛关注与支持。但是，从我国的实际现状来看，在连续流微反应器的构建方面仍然存在诸多的问题，尚未得到科学有效的解决。尤其针对多相有机合成的研究和运用，其合成的质量和效率有待进一步提升。对此，相关领域必须充分重视，进一步研究连续流微反应器的构建及其在多相有机合成中的应用，扩大连续流微反应器的应用范围，为该领域注入生机与活力。

1 微反应器的相关概述

1.1 概念及意义分析

合成化学作为古老的学科之一，针对有机合成问题，相关化学家通常采用传统的方式进行合成工作，玻璃容器法是其中最为常见的一种方式，帮助人们解决了大量的有机分子难题，拓宽了人们对物质世界的认知视野，推动了人类社会的发展。但是，随着我国社会的不断发展，传统的研究方法已经难以满足现代化社会发展的实际需求，且传统方式下的合成法具有一定的局限性和弊端，有待进一步解决，具体表现如下：首先，传统的方式对于试剂本身的消耗量较大，且反应过程中所需消耗的时间较多，一方面会耗费大量的人力、物力和财力，增加成本，另一方面反应操作和过程复杂；其次，合成过程涉及易燃易爆物质，存在较大的安全隐患，且极易产生一些废液，加剧环境污染问题；最后，在实际的合成过程中，易出现反应容器传质或传热不均匀的问题，导致实际的产物在质量和生产效率上有所欠缺，转化率较低。与此同时，传统方式缺乏科学性和合理性，自动化程度较低。

而微反应器是一种新型的具有高效传热传质作用的连续流动式反应器，内径为10～1 000 μm。现阶段，随着社会的不断发展，在经济科技力量的双重支持下，有机物化学反应的类型不断增多，有了更多的可能和选择，成功引入了微反应器体系。微反应器已经成为了化学工作中必不可少的一个化学工具，在微反应器中，可以进一步实现有机化学反应对于温度、时间、配制的科学控制，从而最大减少或者避免有机反应物在反应过程中引发再优化的问题。从其组成部分来看，主要分为反应管道、连接装置、动力装置和接收装置四个部分，具有高效的传热性能和传质性能。在有机合成过程中发挥其特有的优势和价值，对于提高有机合成的质量和效率有着积极的意义和深远的影响，受到了相关领域的广泛支持，得到了广泛应用。

1.2 基于微反应器开展有机合成的优势

1.2.1 反应效率高

仅用少量的试剂，较短时间内即可获得有关化学反应的相关产品。

1.2.2 反应的速率、产率和选择性高

微反应器传质传热效率高，可对反应进行精准的热力学和动力学控制，提高产物的选择性和产率，同时缩短反应时间。

1.2.3 符合现代绿色化学的发展理念

反应量减少，单位温度升高所消耗的能量降低，且产生的废液量较少，对环境造成的负担较小。

1.2.4 反应安全可控

进行有毒或爆炸性的危险化学反应时，瞬时体积小，且通道内传热效率高，反应可以安全进行，不会对实验人员造成伤害。

1.2.5 集成度高

易与其他功能模块进行外部集成，可在线监测并实现自动化控制，放大反应，实现高通量目的，为化学领域带来革命性的变化[1]。

2 微反应器的分类

微反应器根据功能和应用可分为三种基本类型，即微换热器、微混合器和微反应器，其中微混合器和微反应器是连续流动化学技术的核心组成部分，在化学反应过程中发挥重要作用。

2.1 微混合器

雷诺数(Re)通常用于表征流体的流态，其中p为流体的密度，v为流体的速度，L为通道的特征尺寸长度，μ为流体的黏度。微混合器尺寸较小，因此，雷诺数也比较小。虽然提高流速能增大雷诺数，但在微通道中黏性力占主导地位，流体总是呈现层流状态，因此不同流体在微通道中主要通过扩散进行混合，无法进行湍流混合，混合过程较为缓慢。

为进一步提高混合的质量和效率，必须加强对微混合气的分析力度，针对不同类型的微混合器展开不同的分析。

其中，对主动式微混合器和被动式微混合器的分析，关键在于混合过程中是否存在外界能量的输入，这点至关重要。而针对多相反应，通常选择主动式微混合器，充分借助磁场、声场、电场等外力作用，实现两相有效混合，从而最大化减少或者避免微通道堵塞问题的发生，有效增加接触面积。

2.2 微反应器

微反应器根据形状和结构可分为盘管式反应器、填料床反应器和芯片式反应器三大类。

盘管式反应器在价格上占据一定的优势，价格低廉，通常由市售的惰性含氟聚合物如聚四氟乙烯(PTFE)、可熔性聚四氟乙烯(PFA)和全氟乙烯丙烯共聚物(FEP)或不锈钢(SST)材质制备而成。此外，盘管式反应器还可与其他装置进行组装，实现反应的多样化[2]。

填料床反应器呈柱状或简状结构，通常由玻璃、聚合物或不锈钢材质制备而成。与间歇式反应器相比，填料床反应器中进行的非均相催化反应接触面积更大，能增加催化剂的有效摩尔数，大大减少了反应时间，提高了效率。填料床反应器也存在一定的弊端，主要表现在固定化的过渡金属催化反应问题上，尤其在催化剂的性能稳定性、转化率问题、反应效果三方面。此外，过程中往往还会产生大量的污染产物。

芯片式反应器通常由硅、玻璃、陶瓷或不锈钢等材料经过特殊工艺加工得到。在三种微反应器中，芯片式反应器具有极大的比表面积，传热传质性能最佳，大大提高了接触面积以及混合效果，反应速度较快，可节省大量的人力，物力和财力。

2.3 基于超限制造技术的芯片微反应器

现阶段微反应器正朝微型化与集成化的方向发展，致力于创立创新，进而实现自动化的发展模式。随着芯片式反应器的推出与应用，混合单元已经可以与反应单元集成在同一芯片上，具有广阔的发展前景。但是，由于其特殊性和高效性，其对于工艺有更高层次的要求。目前主要采用光刻及蚀刻两种方法，操作过程繁琐，有涂胶、曝光、显影、腐蚀和去胶等多个步骤。

3 微反应器在有机合成中的应用

3.1 液—液两相反应

液—液两相混合时，两相接触面的分子由于处于两种不同的环境中，导致黏性力不平衡，会在两相间形成明显的边界线，混合均匀较为困难。微通道中，两种不相溶的液体具有多种流型，最常见的流型是分层平行流和段塞流。分层平行流中，液体互不干扰；在低雷诺数情况下，与分层平行流相比，段塞流能产生内部循环。因此在进行液—液两相化学反应时，大部分采用段塞流动模式，可以通过调节两相流速控制流动模式，有效增加两相界面面积，加强液—液两相化学反应的混合效果[3]。

在连续流动化学合成中，增加两相界面面积有利于提高反应的产率。该实验中，作者利用PTFE盘管反应器(内径0.3 mm)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)芯片反应器(内径0.3 mm)，研究了对硝基苯乙酸与氢氧化钠在水/有机溶剂双相溶剂体系(甲苯/水)中的双相水解情况。

综上所述，在烧瓶中通过搅拌进行反应，产率小于10%，而在相同的反应时间内，连续流动的化学合成效果更好。此外，该反应在芯片反应器中的表现优于盘管反应器。在同一芯片反应器中形成段塞流的长度不同，产率也不同，可以通过减少通道横截面积或生成更小的段塞流，增加界面面积，进一步改善双相水解反应。

3.2 相转移催化反应

相转移催化反应是液—液两相催化反应中的经典反应。近年来，许多化学家利用连续流化学技术研究相转移催化反应，相比于传统反应，微反应器能有效增大两相界面面积，缩短扩散路径长度，实现高产率的高效相转移。据研究表示，TBAB作为相转移催化剂的β酮酯的烷基化反应，在该体系中，2-氧环戊烷-1-羧酸乙酯和苄溴溶于二氯甲烷溶剂中作为有机相，TBAB溶于氢氧化钠溶液中作为水相，两相经注射泵精确输送到芯片反应器中进行烷基化反应。在微反应器中反应60 s就能生成烷基化产物3a，产率为57%，300 s后产率增加到90%以上；在圆底烧瓶中烷基化反应的速率取决于搅拌速度，在剧烈搅拌 60 s后得到产物，产率为37%，而在较慢的搅拌速度(400 r/min)或不搅拌的情况下产物的收率更低。作者通过实验观察到，微反应器中有机相和水相的界面面积得到了更大的扩展，证明在微反应器中不需要任何搅拌就能形成分段流，获得较大的界面面积，比在圆底烧瓶中进行剧烈搅拌更有效[4]。

3.3 固—液两相反应

填料床反应器、流化床反应器及混合床反应器是固—液两相反应中主要采用的反应器类型。填料床的特点是在柱状通道中填充固体材料，限制颗粒运动，流型一般是段塞流，但在较高的流速下可能会出现湍流；在流化床反应器中，颗粒能悬浮在通道中自由流动，改善反应热分布；混合床是填料床和流化床的组合，底部固体的运动受到限制，顶部固体通过流动液相进行悬浮和混合。过程中，不同类型的催化剂在微通道中的固定方式也有很大的差异，不能一概而论。金属催化剂可涂覆在微通道壁面或者制备成整体柱式填充在微通道内。目前已报道的金属催化剂有钯、铜、 金、 镍、 氧化锆、四氧化三铁、氧化铝、二氧化锰等。有机催化剂则需通过共价锚定在固体支撑物(如二氧化硅、聚苯乙烯或共聚物)上，最后装入填料床反应器中。在固液连续流动反应器中，两相接触面积变大，能加速化学反应，不需要过滤就能回收催化剂，进一步降低成本，为新的可持续工艺开辟更加广阔的发展空间，谋求和创造更大的价值，切实促进该领域的发展。

3.4 有机金属试剂的制备

有机金属试剂的制备主要分为有机锌试剂的制备、有机镁试剂的制备两大类。有机金属试剂作为亲核试剂，常与亲电试剂反应制备新的化合物，具有反应条件温和、原子经济性高、选择性高等优点，但比较敏感、稳定性差、易分解，因此在实际的操作过程中必须充分重视，谨慎处理，一旦操作不当极易产生安全隐患。而连续流动化学技术是处理不稳定活性中间体的理想方法，能有效解决上述问题[5]。

(1)针对有机锌试剂制备的研究目前已取得了飞跃式的进展，研究项目、研究种类不断增多，研究规模不断扩大，大大增强了锌试剂的稳定性。其中最常用的方式是金属直接氧化插入法，应用成效十分显著。

但是，该方法会消耗大量试剂，且操作过程相对复杂，要求操作人员具备较高的专业能力。且反应会释放大量的热能，在没有溶剂存在的情况下易导致自燃，危险系数较高，必须充分重视。现阶段，在我国经济和科技的双重支持下，该领域的研究也取得了相应的成效，通过连续流动化学反应装置，能提高有机锌试剂的安全性、科学性和高效性。该方式具有很多的优点：首先，能够重复利用剩余的锌金属，大大节省原料。其次，无需倾析和过滤便可收集到较纯净的产物溶液，最终溶液中只有少量的活化产物和副产物；最后，反应通常在体积非常小的微反应器中进行，仅有少量试剂与锌接触，能够严格控制锌活化和反应过程中放出的热量，降低了反应的危险性，提高了反应的可控性，大大减少了副产物的生成。此外，生成的产物可以立即用于后续的化学反应。综上所述，连续流动化学反应装置完全适用于按需连续生产有毒、高活性或爆炸性中间体，避免堆积大量原料，降低反应的危险性[6]。

(2)针对有机镁试剂的制备，是由法国化学家维克多·格林尼亚最先提出的方法。金属镁可促进酮和烷基卤化物反应，生成新的碳-碳键，这一发现极大推动了该领域的发展，在医药、食品添加剂以及工业化学方面存在着广泛的应用价值。该试剂反应性强、灵活度高，具有较强的经济性，无毒。应科学合理地控制好反应的时间，通常情况下，制备后必须立即使用，才能最大化地发挥成效。有机镁试剂和有机锌试剂相比，各有优势和特点，因此，在实际的应用过程中，应具体情况具体分析，选择最佳的试剂进行制备，从而最大化地发挥不同试剂的优势和价值，达到最优的效果[7]。

3.5 气—液两相反应

气液反应包括一系列非常强大的化学反应。实验室中间歇式气液反应通常在圆底烧瓶里进行，并配备橡胶塞及装有相应气体的气球，界面面积较小，反应效率不高，如果不使用高压搅拌反应釜，反应还会受限于溶剂的沸点或大气压。

微反应器是进行气液反应的理想工具。首先，微观尺度下，表面张力发挥重要作用，更容易调节气液两相流型。其次，相界面积与常规尺度相比也大大扩大，传质速率大大提高，从而有效提高了反应速率。因此，我们能够利用微通道的独特优势实现高效的气液分散和反应强化。除了能够提高传质速率外，对气体溶解度也起到一定的作用，因为气液反应是在溶液中与可溶性气体发生反应，室温下气体溶解度较低，流动装置与普通容器相比能承受更高的压力，其反应随时间而非随体积发生变化，这意味着在连续流动条件下，危险试剂的剂量比间歇反应条件下要少得多。

除此之外，高活性或有毒的气态试剂如光气或重氮甲烷，可以按需生成，随后用于下游工艺，消除在储存和运输过程中的安全隐患。最后密封容器的反应量一般在30 mL左右。能够在流动中放大反应也是其显著优势。

4 结语

综上所述，以微反应器的相关概述角度作为出发点，简要地分析和阐述了微反应器的分类，重点从五个方面深入探索了微反应器在有机合成中的应用，旨在进一步研究现阶段下连续流微反应器的构建以及多相有机合成中的应用问题，从而更好地推动该领域的发展。