肝衰竭营养代谢特点及营养支持的研究进展

郭 金，石春霞，邓 威，陈 倩，龚作炯

武汉大学人民医院 感染科，武汉 430060

肝衰竭是一组以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的临床症候群，分为急性、亚急性、慢加急性、慢性四类。其中急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)表现为短期内迅速出现的严重肝功能障碍，既往无肝病基础；慢性肝衰竭为肝硬化基础上的肝功能不可逆性衰退；慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指慢性肝病患者在各类诱因作用下发生了急性肝功能衰竭，现缺乏统一诊断标准[1-3]，我国肝衰竭诊治指南[2]将其定义为黄疸迅速加深，血清TBil水平超过10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol /L；有出血表现，凝血酶原活动度≤40%(或国际标准化比值≥1.5)。

肝脏作为能量代谢的枢纽，在糖、脂肪、蛋白质、维生素等物质的代谢中扮演着重要角色，肝病患者常常合并营养不良及能量代谢紊乱[4-5]。据报道[6]，严重肝功能衰竭患者营养不良的发生率高达80%，且与高感染风险、手术并发症、住院时间延长密切相关[7]。因此，正确认知肝衰竭患者营养代谢特点，予以合理营养支持治疗对于改善预后具有重要意义。

1 营养代谢特点

不同类型肝衰竭发生的机制各一，ACLF源自于慢性肝病基础上的肝功能急剧恶化，由于免疫麻痹等因素，感染是ACLF常见的诱发因素及合并症，并且肝病和感染所致的全身炎性反应可相互叠加，导致高代谢水平[8-9]。ALF虽然在正常肝功能背景下发生，早期病理改变与毒素、病毒的直接损伤相关，但随着疾病进展，往往伴发免疫激活，炎症反应在进一步肝损伤中占主体地位[10]。因此，肝衰竭患者的营养代谢改变可视为炎症和肝功能衰竭共同作用的结果，具体表现如下所述。

1.1 糖代谢 肝脏是维持机体糖代谢平衡最重要的器官，可以将碳水化合物转化为糖原储存起来，在正常禁食期间，通过糖原分解和糖异生维持血糖稳定[7,11]。肝衰竭患者的糖代谢异常主要涉及两类代谢途径。(1)线粒体外糖代谢：包括糖酵解、磷酸戊糖途径、糖异生、糖原分解。据报道[11-13]，在ACLF以及ALF进展阶段的患者中，病原相关分子模式和损伤相关分子模式激活固有免疫细胞是全身炎症的主要诱因，炎症刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统，释放皮质醇、胰高血糖素、肾上腺素，加速糖原分解、糖酵解，乳酸和丙酮酸生成增加，进而可以通过磷酸戊糖途径生产核糖和氨基酸，以代偿急性炎症的物质消耗[14]。此外，由于糖异生需要消耗大量的ATP(生理状态下占肝脏耗能的19%)，肝功能异常时常合并糖异生受损[11]。(2)线粒体内糖代谢：主要表现为三羧酸循环障碍，在正常情况下，氧化磷酸化是ATP的主要来源，但肝病中许多因素(如病毒感染、药物、炎症等)均可诱导线粒体损伤和功能障碍，因而肝衰竭时肝细胞耗氧率、质子漏明显减少，并且三羧酸循环相关基因表达下调[15-16]。此外，Faitot等[17]研究发现，慢性肝衰竭-序贯器官功能评分达3级的ACLF患者，与低评分等级相比，葡萄糖和乳酸水平降低，提示ACLF患者可能首先表现为糖酵解加速，乳酸产生增加，但随着肝功能的进一步衰竭，糖酵解反而衰竭。

1.2 氨基酸代谢 蛋白质的合成分泌、氨基酸的分解加工、含氮废物的代谢均主要在肝脏中进行[18]。(1)蛋白质：肝衰竭时骨骼肌蛋白水解，功能蛋白(如白蛋白等)合成减少[12-13]。(2)氨基酸：氨基酸主要用于产生能量、合成蛋白和/或其他生物活性分子，其代谢的主要过程独立于线粒体，因而患者血清氨基酸的蓄积主要与炎症相关[12,19]。Zaccherini等[14]分析了181例ACLF患者血浆氨基酸水平，发现与核苷酸合成相关氨基酸水平增加，包括丝氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等。此外，骨骼肌中支链氨基酸(branched chain amino acids，BCAA)，包括缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸分解加速，芳香族氨基酸(aromatic amino acids，AAA)，包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸分解减少，血浆BCAA与AAA的比例下降，常与肝性脑病进展及预后不良有关[20-21]。(3)氨的清除：蛋白质被分解为氨基酸和铵盐，进入肝脏后通过尿素循环和谷氨酰胺合成清除铵盐。氨基甲酰磷酸合成酶1是催化尿素生成的关键酶，主要位于门静脉周围肝细胞线粒体中；谷氨酰胺合成酶1介导谷氨酰胺合成，位于门静脉周围肝细胞胞质[19,22]。肝衰竭时大量蛋白质分解、大量肝细胞坏死、门体分流、谷氨酰胺酶活性减低均可削弱肝脏对氨的解毒作用[22]，进而出现高氨血症。

1.3 脂质代谢 肝脏是脂质代谢的中心，负责脂肪酸氧化、甘油三酯及部分脂蛋白的合成，脂质的代谢紊乱在肝衰竭早期即可出现[23-24]。ACLF时，炎症下调参与线粒体β-氧化的过氧化物酶体增生物激活受体α靶向基因表达，肉碱脂酰转移酶活性降低，导致游离脂肪酸蓄积，刺激线粒体活性氧产生，导致线粒体超微结构的损伤、呼吸链复合物活性降低以及ATP生成障碍[12,16]。在慢性肝衰竭患者中亦观察到了血清脂酰肉碱蓄积，提示线粒体β-氧化障碍[25]。但研究[17,26]指出，随着肝功能进一步恶化，糖酵解不能代偿机体能量代谢需求时，脂肪酸氧化可能增加，患者呼吸熵减低。同时，肝细胞的再生需要消耗必需脂肪酸，肝衰竭患者必需脂肪酸缺乏[27]。高密度脂蛋白是血清的主要脂质成分，可结合胆固醇、磷脂等脂质成分，在ALF时合成减少，也可能导致肝脏再生能力减弱[28]。脂质代谢紊乱还与载脂蛋白基因表达异常有关，载脂蛋白由肝脏分泌至血浆，调节脂蛋白的合成、分泌、降解，肝衰竭患者血浆载脂蛋白B、A-Ⅰ、A-Ⅴ水平明显下降，且研究[24]示载脂蛋白A-Ⅴ水平降低提示ACLF预后不良。此外，许多脂质分子可以发挥信号分子的作用，与炎症存在密切联系。例如，花生四烯酸作为一种Omega-6多不饱和脂肪酸，是部分促炎类二十烷酸的前体(前列腺素、白细胞介素等)[29]。

1.4 维生素及微量元素代谢 由于慢性肝病患者存在肝功能异常、饮食摄入不足以及吸收不良、利尿剂使用等情况，肝病时常合并维生素缺乏[30]。同时，肝衰竭状态下铁调素合成减少，受损肝细胞铁释放增加，血清铁水平升高[31]。Llibre-Nieto等[6]分析了失代偿期肝硬化患者血浆维生素及微量元素水平，观察到了维生素D、E、A、B6、B1和锌、钙、镁的缺乏。

2 营养状态评估与支持治疗

蛋白质-能量营养不良被定义为必需营养物质的缺乏和体质量减轻，其成因包括代谢亢进、热量摄入不足、吸收不良、肠道通透性增加导致蛋白丢失以及肝脏合成蛋白减少。在20%～40%的危重症患者中可找到蛋白质-能量营养不良的证据，并且发病率随时间推移增加[7,32]。致使肝衰竭患者出现营养不良的因素包括代谢异常(肌肉、蛋白分解加速)、吸收不良(胆盐减少、肠道菌群失调)以及胃排空障碍[7,33]，同时，全身炎症也会导致乏力和厌食，食物摄入减少[9]。基于肝衰竭患者营养不良的高发病率及其对预后的不良影响，临床的识别和治疗成为了重要的议题。

2.1 营养状态评估 营养状态的评估除了身高、体质量，还应涵盖能量和营养平衡状态以及身体成分、组织功能等方面的信息。目前临床常用的评估工具和方法详见表1[7,30,34-35]。

2.2 营养支持

营养支持包括肠内、肠外营养和口服补充剂，一项荟萃分析[36]综合了营养支持与肝病的相关研究，表明肠外营养有助于降低血清胆红素和维持氮平衡，肠内营养有利于减少肝病患者术后并发症的发生率，口服补充剂减少了腹水的发生率。对于不能通过口服补充剂获取足够营养支持的患者，可以使用短期肠内或者肠外营养，并且肠内营养优于肠外营养[30,33]，因为与肠外营养相比，肠内营养更为经济，并且有利于维持肠黏膜结构以及屏障功能，减少感染和机械损伤等并发症，但对于不能耐受的患者常不能达到纠正营养状态的目的[32]。全肠外营养多用于支持无法通过标准肠内途径维持生活的患者，长期使用会导致肝损伤等不良反应[37]。因此要综合患者疾病状态，选择合适的营养支持方式。

2.2.1 临床干预 (1)补充热量：据报道[8,38]，在ACLF和ALF患者中均观察到了静息能量消耗(resting energy expenditure，REE)水平升高，研究提示持续代谢亢进[入院后第1天和第7天REE/REEHB(the predicted REE)>1.2]是ACLF患者28 d病死率的独立预测指标，推荐肝衰竭患者至少补充30 kcal·kg-1·d-1(或者1.3倍REE)[34]。(2)预防低血糖：正如上文所述，肝衰竭时高胰高血糖素血症、糖异生受损、糖酵解加速，均会导致血糖降低，推荐每间隔2 h监测一次血糖，持续补充葡萄糖1.5～2 g·kg-1·d-1，将血糖控制在150～180 mg/dL[33]。(3)补充蛋白质或氨基酸：由于肝病时骨骼肌中蛋白质大量消耗，推荐摄入蛋白质或氨基酸1.2～1.5 g·kg-1·d-1以防止肌肉减少[34]。(4)补充维生素：对于维生素D<30 ng/mL的患者应补充骨化二醇4000 IU/d，使维生素D维持在30 ng/mL以上[39]；若为酒精性肝病进展而致的ALF，还应注意补充硫胺素及维生素B12[33]。(5)补充微量元素：锌是尿素循环的辅助因子，有利于氨向尿素转化，并且，锌的补充有利于食欲改善，帮助纠正厌食状态[30,33]。(6)夜间进食：通过夜间进食碳水化合物或BCAA和早餐适量补充蛋白质，可以减少禁食时长，保证营养消耗与供应平衡[4]，Hou等[40]通过连续14 d在夜间提供50 g碳水化合物(200 kcal能量)，改善了ACLF患者营养状态。(7)肝性脑病：经肠内或肠外补充BCAA，BCAA已被证明可以通过与AAA竞争性结合血脑屏障中的氨基酸转运蛋白，直接或间接降低脑血氨水平，改善肝性脑病患者精神状态及预后[30]。有趣的是，一项研究[35]表明，夜间补充BCAA有利于血清白蛋白合成。此外，高氨血症的急性发作期管理原则包括限制蛋白摄入，还可以补充精氨酸或者瓜氨酸增强尿素循环[41]。

2.2.2 免疫营养 免疫营养是指通过营养支持调节免疫系统以改善机体炎症状态，常用的营养物质包括谷氨酰胺、精氨酸、Omega-3不饱和脂肪酸以及抗氧化剂[42]。目前，越来越多的证据[43-44]表明，肝衰竭患者能量代谢紊乱与全身炎症密切相关，并且纠正代谢状态有利于减轻炎症，改善肝衰竭患者预后。例如，营养代谢紊乱可能影响肝细胞微环境加重肝损伤，研究[24]表明，脂质代谢紊乱会触发有害的氧化或非氧化代谢途径，使有毒代谢物在肝组织中蓄积，加重线粒体功能障碍和内质网应激，进一步促进炎症发展及细胞因子释放。现介绍2种目前研究较为透彻的补充剂，即白蛋白和Omega-3脂肪酸，能够发挥此种免疫营养作用。白蛋白是肝细胞合成的蛋白质，具有维持血浆胶体渗透压、结合及转运、抗氧化、免疫调节等重要作用。最初对于白蛋白疗效的研究主要集中于前两种功能，用于治疗合并腹水的失代偿期肝硬化患者[9]，但随着对白蛋白功能的进一步研究，越来越多的证据[45]表明，白蛋白的输注可以通过抑制未甲基化胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸DNA诱导的细胞因子表达及释放，下调全身炎性反应，提高肝硬化失代偿患者生存率。Fernández等[46]研究表明，连续给药12周(每周1.5 g/kg)可以降低急性肝功能失代偿患者血浆细胞因子水平(IL-6、IL-1ra、粒细胞集落刺激因子等)。据报道[47]，Omega-3脂肪酸可以改善危重症患者的炎症状态，降低病死率。Kulkarni等[48]研究表明，连续5 d口服或鼻饲富含Omega-3脂肪酸10%鱼油脂肪乳(100 mL/d)，有利于减轻ACLF患者内毒素血症和炎症，降低败血症的发生率，并且强调脂肪酸的补充应尽量在ACLF发生后7 d内的“黄金窗口期”。值得一提的是，亦有研究[49]显示，择期肝切除的肝硬化患者术前补充富含Omega-3脂肪酸、精氨酸和核苷酸的营养液后，并未观察到对术后并发症的正面影响，故而在欧洲肝病学会慢性肝病营养临床实践指南[30]中并未给出推荐意见。

3 小结

肝衰竭作为临床常见的严重肝损伤形式，因其合并剧烈全身炎性反应、明显代谢紊乱、多器官衰竭、高病死率等特点[50]，受到了临床工作者的广泛关注。基于肝脏与物质代谢之间的紧密联系，以及肝衰竭患者自身营养代谢特点，高发生率的肝衰竭相关营养不良问题已经得到了越来越深入的研究，对于肝衰竭、营养、免疫三者之间关系的理解也愈加透彻。以营养和免疫之间的相互作用为切入点，寻找可行的治疗策略，可以作为改善肝衰竭预后的研究方向。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：郭金负责课题设计，资料分析，撰写论文；石春霞、邓威、陈倩参与收集数据，修改论文；龚作炯负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。