Journal of Hepatology|肝细胞癌中的抗程序性死亡受体1耐药性的潜在分子机理

目前，迫切需要探索免疫检查点阻断治疗的耐受机制，并确定一种联合治疗策略以提高其在HCC治疗中的有效性。作为免疫豁免器官，肝脏含有大量巨噬细胞，包括常驻细胞(例如Kupffer细胞)和募集的巨噬细胞。浸润肿瘤组织的巨噬细胞也称为肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，在功能和表型上与交替激活的(M2样)巨噬细胞相似，在肿瘤进展、免疫逃逸和ICB治疗抵抗中起重要作用。既往有研究揭示了TAM对ICB治疗效果的有益影响，逆转M2表型、阻断 TAM 募集和消除TAM浸润有望成为提高ICB治疗 HCC 的有效策略。

来自复旦大学的樊嘉教授团队研究发现，锌指蛋白64(ZFP64)在抗程序性死亡受体1(PD1)耐药HCC患者的肿瘤组织中经常上调。升高的ZFP64通过将巨噬细胞极化转变为替代激活表型(M2)并促进抑制性肿瘤微环境来驱动抗PD1抗性。从机制上讲，蛋白激酶Cα(PKCα)在Ser226位点直接磷酸化ZFP64，导致其核转位和巨噬细胞集落刺激因子(CSF1)的转录激活。HCC衍生的CSF1将巨噬细胞转化为M2表型，以驱动免疫逃逸和抗PD1耐受。值得注意的是，蛋白激酶抑制剂Gö6976和多激酶抑制剂lenvatinib通过阻断PKCα/ZFP64/CSF1轴来重置肿瘤微环境并恢复对抗PD1的敏感性。

综上所述，本研究提出PKCα/ZFP64/CSF1轴对于触发免疫逃避和抗PD1耐受至关重要，并使用Gö6976或lenvatinib抑制该轴克服了HCC中的抗PD1耐药性。本研究发现一种新的与肿瘤抗PD1耐受性相关的机制，为监测抗PD1疗效提供了预测指标，并提供了一种潜在的抗HCC联合策略。

摘译自WEI CY,ZHU MX,ZHANG PF,et al.PKCα/ZFP64/CSF1 axis resets the tumor microenvironment and fuels anti-PD1 resistance in hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol,2022.