对熊去氧胆酸应答不佳或不耐受的原发性胆汁性胆管炎患者应用奥贝胆酸和贝特类药物治疗的研究进展

帅俊芳， 韩子岩

山西医科大学第二医院 消化内科， 太原 030001

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是慢性肝内小胆管非化脓性坏死的自身免疫性肝病，可致终末期肝病，发病率呈上升趋势。熊去氧胆酸(UDCA)为PBC一线用药，约40%的PBC患者发生UDCA应答不佳或不耐受[1-2]，其肝硬化进展和病死率与不应答显著相关[2]。不应答标准采纳UDCA治疗2年后ALP>1.67倍正常值上限(ULN)，则肝纤维化0-4级别中进展1个级别，并伴胆管缺失；若ALP>1.76×ULN，肝纤维化进展2个级别[3]。2017年Cochrane系统数据库一篇网络Meta分析认为PBC的各种干预治疗循证学证据依然是低质量的[4]，包括UDCA、奥贝胆酸(obeticholic acid，OCA)和贝特类。2016年美国和欧盟监管机构[5]，2017年欧洲肝病学会(EASL)[6]，以及2019年美国肝病学会(AASLD)[7]，均推荐UDCA治疗1年后应答不佳或不能耐受成年人可联合用OCA。2018年英国胃肠病学会/英国PBC协作组[8]在治疗指南中指出，对UDCA不完全应答或不耐受的患者应联合或单用OCA。近年发现联合或单用OCA也存在不应答或应答不全[9]，联合贝特类可望解决此问题。生化应答的重要指标仍然是ALP和/或胆红素[8]。近几年不断有OCA和贝特类联合治疗PBC的新进展，涉及用药时间、应答指标、副作用和安全性，本文重点就OCA和贝特类治疗PBC的生化应答进展作一综述。

1 概述

OCA选择性激活法尼醇-X受体(farnesoid-X receptor,FXR)，UDCA对FXR没有亲和力[10]。肝、肠等FXR均有表达，肝脏中的FXR活化后，下调参与胆汁酸合成的细胞色素P450中胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)和胆固醇12α-羟化酶(CYP8B1)，从而减少胆固醇向胆汁酸的转化，促进胆汁酸排泌，有助于PBC生化指标和病理学改善[11]。分布于回肠的FXR激活后，下调钠依赖性胆汁酸转运蛋白，抑制肠道胆汁酸的摄取，促进肠道成纤维细胞生长因子(FGF)-19的表达；FGF-19随门静脉血进入肝脏激活肝细胞基底膜上的异源二聚体受体(FGFR4/βKlotho)，触发细胞内抑制CYP7A1，进一步减少胆汁酸的产生。此外，OCA介导抗炎和抗纤维化[12-14]，促进内源性结合胆汁酸向胆小管的转运[15-16]。高胆固醇血症在PBC很常见，OCA激活FXR后肝中低密度脂蛋白受体(LDLR)表达增加[17]，有益于胆固醇降低。UDCA不激活人原代肝细胞和肠道细胞系Caco-2的FXR，OCA与UDCA联合给药中不影响OCA单一疗法的药理学，可与UDCA产生协同作用[18-19]。OCA初始剂量为5 mg/d，能耐受者6个月时可增至10 mg/d；增至50 mg/d时与皮肤瘙痒显著相关[20]。2021年5月美国食品和药物管理局(FDA)在官网上发布了OCA治疗非晚期肝硬化的PBC患者是安全和有效的。贝特类药物(苯扎贝特和非诺贝特)作为降脂药物已使用几十年，肾功能不全者有血清转氨酶异常和横纹肌溶解的低风险；作为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) 激活剂，有PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ三种形式，其中PPAR-α调节胆汁酸的合成、转化、磷脂分泌和炎症途径，具有抗胆汁淤积和抗炎症的作用，PPAR-δ和PPAR-γ的激活具有调节脂代谢和糖代谢，抑制炎症过程及抗肝纤维化的作用[20]。

2 OCA单一疗法用于PBC患者治疗的研究

2018年Hepatology发表了OCA单一疗法的随机双盲安慰剂对照的Ⅱ期临床研究[21]，安慰剂组、10 mg OCA组和50 mg OCA组；单药治疗3个月，ALP水平下降在 OCA 10 mg组[-159 (-379～-112) U/L]和OCA 50 mg组[-148 (-217～-74) U/L]显著好于安慰剂组[1(-18～ 49) U/L](P<0.000 1)；同样结果也见于ALT、AST、GGT和DBil(P<0.000 1)；随访6年，ALP较基线下降的百分比中位数，10 mg OCA组[-53.9%(-62.5%～-29.3%)]和50 mg OCA组[-37.2% (-54.8%～ -24.6%)]明显好于对照组[-0.8%(-6.4%～ 8.7%)](P<0.001)；IgM、GGT、AST、ALT、DBil和TBil均有改善；OCA 10 mg和50 mg组达到巴塞罗那应答标准(UDCA治疗1年后，ALP较基线水平下降>40%或正常化者)，分别为70%和44%，安慰剂组未达到该标准。此外，OCA还增加了血FGF-19水平，降低了C4水平。该研究认为单独使用OCA显著改善PBC患者生化、IgM、C4和FXR指标，OCA剂量10 mg的疗效与50 mg相当，认为OCA 10 mg/d的治疗较为合理。

2019年TheLancetGastroenterology&Hepatology发表POISE(Primary Biliary Cholangitis Obeticholic Acid International Study of Efficacy)立项的临床Ⅲ期对照试验[22]。UDCA不耐受或无应答者分为OCA 5～10 mg/d或10 mg/d；217例完成1年双盲安慰剂对照试验；193例患者完成3年开放性观察，基线特征为ALP(317.1±120.2)U/L、TBil(11.5±7.0)μmol/L、ALT(56.7±37.0)U/L和AST(51.2 ±33.5)U/L。治疗1年后ALP平均下降(105.2±87.6)U/L(P<0.000 1)，其中第3个月下降趋势最大，36%达到POISE应答标准(ALP<1.67×ULN、TBil≤ULN及ALP较基线下降≥15%)；在后续24个月的开放性试验中，ALP平均下降(101.0±98.5 )U/L(P<0.000 1)，达到POISE应答标准者占53%；在36个月时平均下降(108.6±95.7)U/L(P<0.000 1)，达到应答标准者占55%；在48个月时ALP平均下降(95.6±121.1)U/L(P<0.000 1)，达到应答标准者占51%；GGT、ALT和AST也显著下降，此外，GLOBE和UK-PBC风险评分显示明显降低，与2018年POISE立项的一篇随机双盲安慰剂对照Ⅲ期试验OCA随访1年的GLOBE评分和UK-PBC风险评分研究结果相似[23]。研究认为OCA治疗1年可以降低病死率和肝移植的风险。2020年Nevens等[24]对上述试验后续2年开放性随访结果做会议报告，指出生化和炎性指标呈持续性改善，有8例因瘙痒终止治疗，无新增不良反应。该研究最终认为UDCA治疗反应欠佳或不耐受的PBC患者，转为OCA治疗是有效和安全的，ALP和TBil均获得显著改善，其中ALP、AST和TBil与PBC预后有关[6]。

2020年有2项涉及胆红素的POISE立项临床Ⅲ期研究发表。一篇报道了64例PBC患者OCA 5～10 mg或10 mg 12个月的治疗[25]，生化指标ALP (-55 U/L,P<0.001)、GGT (-138 U/L，P<0.001)、ALT (-11.9 U/L，P<0.001)、AST (-5.7 U/L，P<0.05)及IgM (-0.70 g/L，P<0.001)显著降低；而TBil无显著降低(P=0.98)，随后15个月的治疗中， TBil一直稳定在13 μmol/L(P=0.98)左右。 另一项研究[26]将DBil基线值按四分位数法分为4组，1组≤2.05 μmol/L，2组为2.05～3.33 μmol/L，3组为3.33～5.47 μmol/L，4组为﹥5.47 μmol/L。OCA组进一步分为5～10 mg/d和10 mg/d两个亚组；1～4组(含亚组)DBil水平于6、9、12个月时显著好于安慰剂组(P值均<0.05)；3组于3个月时DBil改善也显著好于安慰剂组(P值均<0.05)；TBil水平改善在3组3个月时，以及4组6、9和12个月时显著好于安慰剂组(P值均<0.05)。研究肯定了OCA治疗在ALP、AST、ALT和GGT改善上的积极作用，同时指出OCA治疗3～12个月TBil和DBil有进一步渐进性改善。有研究[6，27-29]显示TBil和DBil是预后的关键因素。

2020年POISE立项Ⅲ期试验报告17例PBC患者OCA治疗的病理学随访[30]。UDCA不耐受或无应答者治疗3年时在纤维化、胆管缺失、胆管减少、胆管反应、界面性肝炎和小叶性肝炎方面均有改善或不发展，治疗组的胶原面积比(P=0.013)、胶原网状指数(P=0.021)和纤维化综合评分(P=0.008)较对照组有显著改善，显示OCA抗纤维化和抗炎作用。

2021年进行的一项前瞻性多中心Ⅲ期临床队列研究[31]，纳入UDCA对巴黎Ⅱ应答标准(UDCA治疗1年后，ALP和AST≤1.5×ULN，且TBil正常)不达标，以及不耐受或进展至肝纤维化晚期(4期)患者78例，OCA治疗1年以上ALP显著降至81.3 U/L (95%CI:42.5～120)，ALT显著降至22.1 U/L(95%CI:10.4～33.8)。19.2%达到了巴黎Ⅱ应答标准；29.5%达到POISE应答标准；GLOBE评分显著下降，达到0.17(95%CI:0.05～0.28)，UK-PBC评分变化无显著差异[0.81(95%CI:-0.19～1.80)]。此外，AST和ALT也有改善；IgM水平在第3个月开始下降。FIB-4指数、APRI和肝纤维化指标在OCA治疗12个月无显著变化。不良反应发生率35%，因瘙痒中断治疗11.67%。研究提出了OCA治疗采纳GLOBE评分好于UK-PBC风险评分，值得重视。

3 OCA联合UDCA用于PBC患者的治疗研究

2015年Hirschfield等[18]对UDCA治疗未达到巴黎Ⅰ标准、巴黎Ⅱ标准或多伦多标准(治疗2年ALP>1.67×ULN，汇管区纤维化递增1个分期，若ALP>1.76×ULN，则纤维化递增2个分期)的PBC患者进行随机双盲安慰剂临床对照试验；UDCA联合OCA治疗165例，OCA分为10、25和50 mg组，基线ALP水平为1.5～10×ULN。治疗3个月的意向性分析结果显示OCA 10、25和50 mg联合组的ALP下降均值与基线均值相比具有显著差异(P<0.000 1)，下降率分别是-24%(95%CI：-30%～-18%)、-25%(95%CI：-30%～-20%)和-21%(95%CI:-30%～-12%)，而安慰剂组与基线相比无显著差异(P>0.05)，下降率为-3%(95%CI:-7%～2%)；治疗组合并累计后ALP较基线值下降至少20%的比例达69%，显著高于安慰剂组为8%(P<0.000 3)。GGT、ALT、免疫、炎性因子和FGF-19均较基线值有好的改善，安慰剂组基本上没有变化。瘙痒在OCA 10、25 和50 mg分别是47%、87%(P<0.000 3)和80%(P<0.006)，安慰剂组为50%。开放性试验1年中，OCA组ALP均值降至(202±11) U/L[基线值:(285±15)U/L]。瘙痒是主要的不良反应，也是停药的主要原因。研究认为UDCA联合OCA最早出现应答在3个月，治疗1年ALP可能继续改善，瘙痒是最常见的不良反应， 与OCA剂量相关，OCA 10 mg是联合治疗理想剂量。

一项纳入2015和2016年两篇研究的Meta分析[32]，对象为UDCA不完全应答PBC患者、总数222例，接受UDCA联合OCA治疗，两篇文献的治疗时间分别是85 d和12个月，应答标准：ALP≤1.67×ULN、较基线值下降15%，且TBil≤ULN。合并量分析显示UDCA+OCA治疗组生化指标ALT、AST、GGT和CRP应答率显著好于单一UDCA治疗(P值分别为<0.000 01、<0.003、<0.000 01、<0.03)。治疗85 d ALP应答率无显著性差异(P>0.05)，而治疗12个月ALP应答率有显著性差异(P<0.05)。同样IgM、TBil和DBil的变化也是在12个月治疗时有差异，而3个月治疗相应指标改善无显著差异。研究提示12个月的UDCA联合OCA治疗改善ALP等较为肯定，而3个月治疗尚不能确定。

2017年POISE立项的一篇OCA联合UDCA治疗PBC患者的Ⅲ期临床研究[33]，着重失代偿肝硬化、肝癌、肝移植和肝相关死亡的分析，结果显示OCA联合UDCA治疗组失代偿肝硬化、肝癌、肝移植和肝相关死亡的15年累积发生率(4.5%、4.0%、1.2%和5.7%)明显低于单一UDCA治疗组(12.2%、9.1%、4.5%和16.2%)；非肝移植的生存率前者是72.9%，后者61.1%。研究说明OCA联合UDCA治疗可以改善UDCA不完全应答者的预后，适合长期临床用药。

2021年一项UDCA联合OCA治疗PBC患者的临床队列研究[34]，61例患者OCA 5 mg/d 持续6个月和后续10 mg/d 治疗6～12个月，POISE标准的应答率分别是34%和42.9%；若以正常值为参照标准，产生应答率分别为4.7%和11%。肝硬化组应答率显著低于非肝硬化组(29.5%vs 49.2%,P=0.01)。OCA治疗12个月，ALP、ALT和TBil下降百分比中位数分别是32.3%、31.4%和11.2%。治疗6个月时，PBC-AIH重叠患者较单纯PBC患者的ALT显著下降(38%vs 29%，P=0.04) ，而两者的应答率相似(46.4%vs 42.3%，P=0.68)。中断治疗的原因主要是瘙痒，发生率67%。研究认为OCA治疗12个月的效果较好，部分PBC患者TBil与基线比较有明显下降，肝硬化患者因不良反应易中断治疗。

2021年有关GLOBE评分和APRI评分的POISE立项双盲随机对照Ⅲ期临床试验[35]，OCA联合UDCA治疗215例PBC患者，分为3个危险级别：低危组APRI≤0.54且GLOBE评分≤0.3或特定年龄评分阈值(<45岁：0.52，45～52岁：0.01，52～58岁：0.60，58～66岁：1.01，≥66岁：1.69)；中危组APRI≤0.54且GLOBE评分>0.3或特定年龄评分阈值，亦或APRI>0.54且GLOBE评分≤0.3或特定年龄评分阈值；高危组APRI>0.54，GLOBE评分>0.3或特定年龄评分阈值。对UDCA不应答者联合OCA 5～10 mg组或10 mg组。治疗12个月后，GLOBE评分阈值0.3划分时，5～10 mg组(37%)和10 mg组(35%)中或高危组能改善1个或以上危险级别的发生率明显高于安慰剂组(12%，P<0.05)；GLOBE评分<特定年龄评分阈值的低危组(5～10 mg组和10 mg组)评分改善好于安慰剂组(P<0.05)。OCA 5～10 mg与10 mg之间风险级别无差异。研究认为APRI和GLOBE评分可应用于OCA+UDCA治疗UDCA不应答患者的风险评估。

4 贝特类联合UDCA用于PBC患者的治疗研究

2000年日本的Kurihara等[36]首次发表苯扎贝特用于PBC的治疗研究，指出单独服用苯扎贝特或与UDCA联合可降低ALP和TBil水平，以及改善疲劳和瘙痒。2018年AmericanJournalofGastroenterology发表UDCA治疗PBC应答不佳者联合苯扎贝特的前瞻性临床研究[37]，48例接受苯扎贝特 400 mg/d+UDCA 13～16 mg·kg-1·d-1治疗，治疗中位时间38个月，54%的患者ALP正常化，黄疸、瘙痒和肝脏硬度改善，无不良事件发生。ALP未正常患者的黄疸、瘙痒和肝脏硬度改善不明显，23%的患者发生死亡、肝移植或进展为肝癌事件。晚期PBC患者ALP常不能完全正常，病情进展。除1例外，瘙痒部分或完全缓解，苯扎贝特停药后复发瘙痒或恶化。同年NewEnglandJournalofMedicine发表1篇双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验[38]，治疗对象为巴黎Ⅱ应答标准判定UDCA应答不佳者100例，分为苯扎贝特(400 mg/d)+UDCA组和UDCA+安慰剂组。治疗2年后，苯扎贝特+UDCA组和UDCA+安慰剂组TBil、ALP、AST、ALT、Alb和PTA正常占比分别为31%和0(P<0.001)；其中，苯扎贝特+UDCA组67%的ALP正常化，UDCA+安慰剂组仅有2%；苯扎贝特+UDCA组中GGT和TBil较安慰剂组明显降低；炎性、免疫因子指标、纤维化和炎症级别无显著性差异。瘙痒和疲劳在苯扎贝特+UDCA治疗组中有所改善；苯扎贝特+UDCA组的肌酐水平较基线上升5%，UDCA+安慰剂组下降3%；两组的肌痛发生率分别为20%和10%。研究认为苯扎贝特联合UDCA治疗2年的完全生化应答率好于UDCA，不良反应主要是肌痛、血清肌酐和转氨酶增高，肾功能不全、晚期肝硬化和转氨酶显著升高者限制苯扎贝特使用。

2019年初AASLD发表指南[7]提出贝特类用于UDCA应答不佳PBC患者，不建议用于失代偿期PBC患者，长期服用苯扎贝特有可能出现肾脏毒性。同年一项回顾性研究[39]比较了UDCA单一治疗(71例)与UDCA+非诺贝特160 mg/d或苯扎贝特400 mg/d治疗(29例)效果。贝特类+UDCA组治疗1年后ALP正常占比90%，明显高于UDCA组(44.1%) (风险比为5.0，P<0.001)；贝特类+UDCA组肝功能无恶化，显著低于UDCA组(23.9%) (风险比为0.12，P=0.04)；贝特类+UDCA组GLOBE和UK-PBC风险评分改善程度明显好于UDCA组(P值均<0.001)。研究认为贝特类药物可以预防和预测肝硬化的进展。同年底日本PBC研究小组进行118例的回顾性研究[40]，UDCA治疗1年后序贯UDCA+苯扎贝特治疗1年，GLOBE评分从0.508下降到0.115(P<0.000 1)，34.2%的患者GLOBE评分≤0.3，使用GLOBE评分评估3年和5年无肝移植存活率显著增加(P<0.000 1)。GLOBE评分评估5年无肝移植存活率的ROC曲线下面积为0.986，同样，UK-PBC风险评分评估5年无肝移植存活率的ROC曲线下面积(0.992)与GLOBE评分评估相似。上述研究认为GLOBE评分和UK-PBC风险评分可应用于UDCA+贝特类治疗预后的评估。

5 OCA、UDCA与贝特类联合治疗的研究

30%～50%的UDCA应答不佳者变更OCA或贝特类的线治疗后应答不佳或不耐受[8]。2021年POISE立项的前瞻性临床研究[41]，报道UDCA+OCA+苯扎贝特三联治疗UDCA+OCA治疗无应答的PBC患者再次获得生化指标应答。UDCA+OCA+苯扎贝特治疗6个月，无论ALP水平是否降至正常，OCA开始减量，若ALP没有反弹，OCA停服转为二联，若ALP反弹，OCA恢复到原有剂量继续联合服用。共11例入组三联试验， 10例患者完成1年三联治疗，9例ALP显著降低(P<0.001)，其中7例完全正常；10例TBil显著下降(P<0.01)，8例正常。11例患者中3例在2周时出现肌肉疼痛，其中1例停服苯扎贝特，2例减量为每2天服用1次400 mg。无横纹肌溶解发生；仅1例ALT轻度升高；肌酐均有升高趋势，无1例确诊异常。基线时8例患者有瘙痒，三联法治疗1年后减至6例，其中5例瘙痒程度较前减轻，说明联用苯扎贝特可缓解或减轻PBC患者的瘙痒，或避免发生。研究显示三联疗法能使多数病例ALP和胆红素正常化。正如以往研究[42]所示，治疗1年后ALP和TBil能够转为正常者可视为PBC预后良好的独立预测因素，值得深思。

2021年一篇UDCA+OCA+苯扎贝特或非诺贝特三联疗法多中心回顾性队列研究[43]也得出相似的结果。58例OCA治疗失败的PBC患者疗程3～26个月，结果显示三联疗法的患者ALP下降率显著好于二联，ALP恢复正常的OR值为3.4(95%CI:1.4～8.2)； GGT、ALT、AST和TBil水平也显著下降。达到巴黎Ⅱ标准和多伦多标准的比例显著高于二联疗法，三联疗法较二联疗法更多达到巴黎Ⅱ标准；研究发现UCDA先联合OCA后序贯贝特类组瘙痒可以减轻，UCDA先联合贝特类后序贯OCA组瘙痒可以不发生。研究认为三联法治疗中先期联合贝特类能避免或减少瘙痒发生，三联疗法是安全有效的。

2021年最新研究报道[44]，对UDCA应答不佳者和不耐受者设计为UDCA+OCA组、UDCA+贝特类组和UDCA+OCA+贝特类组。治疗1年，结果显示UDCA+OCA组和UDCA+贝特类组的ALP、GGT、AST、ALT和IgM水平及GLOBE评分均较治疗前显著降低(P值均<0.05)。UDCA+贝特类组ALP和GLOBE评分下降好于UDCA+OCA组，而UDCA+OCA组ALT、AST、GGT、血小板下降好于UDCA+贝特类组。经过12个月治疗，UDCA+OCA+贝特类三联组与UDCA+贝特类二联组比较， ALP、ALT和AST进一步改善。不良反应在UDCA+OCA组为 21.3%，UDCA+非诺贝特组为17.6%，UDCA+苯扎贝特组为10.7%，主要与OCA相关的瘙痒约10.1%。停药主要发生在非诺贝特治疗组，主要原因是不耐受或副作用。就改善ALP水平而言，研究认为UDCA+贝特类二联组优于UDCA+OCA组；UDCA+OCA+贝特类三联好于UDCA+贝特类二联。

6 小结

OCA促进FXR活化，增加血FGF-19的水平，抑制胆汁酸合成，促进胆汁酸排泌，抗纤维化和抗炎等。OCA和贝特类的治疗可用于非晚期肝硬化PBC患者。OCA单用或联合UDCA用于治疗UDCA应答不佳或不耐受PBC患者安全和有效，尤其ALP改善显著。OCA推荐剂量是10 mg/d，长期服用报道时间为15年；疗效始于3～12个月，部分TBil和DBil有渐进性改善。OCA+UDCA较单一OCA疗效好。OCA +UDCA治疗出现ALP<1.67×ULN应答时间通常为12个月；1年治疗尚不能逆转肝纤维化。瘙痒是OCA最常见的不良事件，发生率和程度与OCA呈剂量相关。UDCA+OCA+贝特类治疗1年ALP下降好于UDCA+贝特类，UDCA+贝特类好于UDCA+OCA。GLOBE评分可用于二、三联治疗的风险评估。三联法治疗中，先用贝特类后序贯OCA可使瘙痒不发生或明显减轻；二联或三联疗法对PBC患者安全有效。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：帅俊芳负责课题设计，查阅文献，撰写文章；韩子岩负责指导、修改文章。