听力损失与痴呆关系研究进展

庞文都 任建君 赵宇

四川大学华西医院耳鼻咽喉头颈外科(成都 610041)

听力损失（Hearing loss，HL）是全球最常见的疾病之一，在65岁以上的成年人群中，大约有三分之一的人正在遭受听力损失[1]，这种状况引发了研究者们对听力损失的相关机制和因素进行深入的研究[2,3]。对于听力损失。痴呆是获得性持续性智能损害的一大类疾病，除阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease,AD）外，其他常见原因和类型包括血管性痴呆（vascular dementia,VaD）、路易体痴呆（de-mentia with Lewy bodies,DLB）、帕金森病痴呆（Parkinson disease dementia,PDD）、额颞叶变性（frontotemporal lobe degeneration,FTLD），以及其他中枢神经系统疾病或系统性、代谢性、中毒性疾病导致的痴呆。其中AD占所有类型痴呆的50%～70%[4]。痴呆作为一种渐进性神经退行性疾病与认知障碍、神经精神症状、感觉和身体残疾、护理负担、卫生健康支出和过早死亡相关[5]，是影响全世界5000万人的重要公共卫生问题，预计2050年患痴呆的人数将会增加至1.52亿[6]。迄今为止，预防痴呆最有效的方法是控制可改变的痴呆危险因素，例如定期运动、戒烟和长期认知训练等[7]。

随着人口老龄化的进展，听力损失常常与痴呆同时存在，并被认为是痴呆发生的危险因素[8,9]，也有研究者认为听力损失是痴呆的前驱症状，二者可能相互影响、互为因果。研究表明感觉神经系统，包括听觉、视觉，在诊断、治疗和管理各种神经系统疾病方面起着至关重要的作用[10]。因此，探究听力损失与痴呆的相关性有助于指导痴呆患者的诊断与治疗。

1 听力损失、认知功能下降与痴呆的相关性

1.1 听力损失可能是痴呆的前驱症状

听觉中枢处理是指大脑对耳蜗接收的声音做出判断的能力，因此很容易受到神经退化的影响。AD早期和轻度认知障碍患者可能会由于神经退行性变化导致听觉中枢处理能力减退，导致言语理解和分辨能力受损，而纯音测试正常的表现。这种由大脑疾病引起的听力损失症状可能被认为是痴呆的前驱症状。相关的解剖及生理方面的研究发现，AD和轻度认知障碍的患者，早期受到影响的脑区是颞叶和扣带回的灰质和白质、双侧额叶前部[11]。同时会发生老年斑、神经纤维缠结和神经递质乙酰胆碱减少等病理改变。而颞叶、额叶等脑区与听觉理解有关，乙酰胆碱下降与听觉皮层调节功能改变有关[12]。关于基因及危险因素的队列研究发现，痴呆发作前的相关的疾病过程会导致听力损失,但是并不排除听力损失是痴呆的原因[13]。对于听力损失是痴呆的前驱症状还是风险因素并没有确定的结论，未来还需要对间隔时间和原理机制进行进一步的探索。

1.2 听力损失可能是痴呆的风险因素

多项研究表明听力损失与认知能力下降及痴呆呈正相关，同时发现部分痴呆的病因是听力损失，且与痴呆的类型无关。1986年，Uhlmann RF等的研究首次表明，听力损失与阿尔茨海默病性痴呆导致的认知功能下降之间有显著关联，这种关联在调整了年龄和初始认知功能的情况后仍然存在[14]。基于16270名人群的队列研究[15]，在调整多个混杂因素后建立多因素Cox比例风险回归模型的结果表明，听力损失与痴呆呈正相关，且45至64岁的患者表现出明显更强的关联性。一项基于488名老年人群（年龄超过65岁）的研究[16]，在校正了性别、年龄和受教育时间后的多因素logistic回归分析显示，痴呆和轻度认知障碍与听力损失显著相关，与听阈有显著的相关性；AD与听觉中枢处理障碍显著相关，但与听阈无关。

Gurgel RK等[17]对4,463名无痴呆的受试者进行了一项3年随访期的前瞻性研究，结果显示在患有听力损失的患者中，发生痴呆的比例为16.3%，而没有听力损失的患者发病比例为12.1%。听力损失组的平均痴呆时间为10.3年，而非听力损失组为11.9年。Cox回归分析显示，听力损失是发展性痴呆的独立预测因子，可能是65岁及以上成年人认知功能障碍的标志。与报告正常听力的男性相比，自我报告听力损失的男性的痴呆危险性增加了69%。Livingston G等[9]对11项研究进行综述，发现即使轻度听力损失也与痴呆呈正相关；他们建模分析了不同危险因素对痴呆的影响程度，结果约有9.1%的痴呆病例可归因于中年听力损失。Ford AH等[18]进行的meta分析也得出了相似的结论，并发现痴呆的不同类型不会改变分析的结果。

1.3 年轻人群的听力损失与认知下降的关系

虽然听力损失和认知疾病如痴呆大多发生在老年人群中，但也有部分研究对年轻人群进行了分析。婴儿时期经历过感知觉受损的病例可能会有助于我们理解早期感觉受损对于认知的影响。对植入人工耳蜗的患儿进行的研究表明早期耳聋会对个人认知产生影响[19]。Jorgensen LE等[20]将125名18-39岁的正常听力参与者随机分为五种不同程度的模拟听力损失，对简易智力状态检查（MMSE）的表现进行评分，并根据评分对认知状态进行分类。结果发现，参与者随着听力的降低，发生了明显的认知缺陷。Goossens T等[21]的研究将人群分为年轻人（20-30岁）、中年人（50-60岁）和老年人队列（70-80岁），研究表明听力损失对于认知下降的有害影响在各年龄人群中都是存在的。

2 听力损失不同程度影响痴呆的发生风险

不同程度的听力损失引起痴呆的发病率可能不同，且随着听力损失更加严重，痴呆发病风险呈现逐渐增高的趋势。Alattar AA等[22]对1,164名平均年龄为73.5岁的参与者进行了纵向研究。根据世界卫生组织的指南，他们使用听觉较好一侧耳朵的纯音测听平均听阈（PTA）来定义听力损失的严重程度进行亚组分析，即正常（PTA≤25dB）、轻度障碍（PTA>25-40dB）和中/重/极重度障碍（PTA>40dB）。结果表明听力损失的严重程度与智力状况（MMSE量表）和执行功能测试表现下降和下降幅度有关。Kim SY等人[23]根据PTA将26950名40岁以上的成人分为两组，重度听力损失（双耳PTA均≥60dB；一只耳朵≥80dB同时另一只耳朵≥40dB）和极重度听力损失（双耳PTA均≥90dB）。结果证实，重度和极重度的听力损失均与中老年人的痴呆风险增加有关，极重度的风险比更高。Lin FR等[24]的前瞻性研究结果表明，听力损失大于25dB时，发生痴呆的风险变得更明显，此后随着听力损失更加严重，痴呆风险成线性增高。

3 听力损失引起痴呆的可能机制

痴呆发展的具体机制可能与听力损失对脑皮质加工、认知负荷降低和社会隔离（由于听觉刺激对皮质的丧失）的影响有关，且与引起听力损失的其他连锁反应也有关。由于认知障碍和听力损失都是与年龄相关的疾病，因此可能的常见机制和这些基础状况有关，例如衰老过程特有的低度慢性炎症状态[25]。一项电生理学研究表明，发生轻度认知功能障碍时脑干的中央语音处理神经活动受到了损害。常见的病因包括血管受损、代谢紊乱以及听力损失和痴呆之间的其它激素因素，但病理生理机制尚未阐明[26]，仍需继续探索听力损失和痴呆之间的相关性。研究表明，感音性听力损失抑制海马神经形成，导致认知能力下降[27]；而传导性听力损失引起的听觉剥夺也可能导致小胶质细胞侵袭和应激反应增加，并且可能是海马神经发生损害的危险因素。

3.1 脑结构变化

通过磁共振成像测量大脑体积可以验证听力损失是否会诱发脑结构变化，进而增加痴呆的风险。Croll PH等[28]发现听力损失与边缘区和束状筋膜中白质微结构完整性降低相关。Lin FR[24]发现，与听力正常的人相比，有听力损失的人全脑和颞叶灰质体积的萎缩速度加快，其中右半球受累程度大于左半球。这些区域不仅对口语处理很重要，而且还参与语义记忆以及轻度认知障碍或AD的早期阶段。Brenowitz WD等[29]的研究结果表明，在痴呆发作之前报道的听力损失可能与衰老以及AD的神经原纤维变性有关。

3.2 社会孤立

另一种推测认为听力损失可能导致沟通障碍，使老年人的社会孤立风险增加，这反过来又可能增加痴呆的风险[30]。缺乏语言和情感刺激可能会直接影响大脑的结构和功能。听力损失和痴呆都可能导致社交障碍，言语感知上的这些困难可能导致社交退缩[31]，这些都可能对大脑的结构和功能产生负面影响。

3.3 微血管病变

目前关于血管变性引起听力损失和痴呆的问题，仍存在争议。耳蜗疾病引起的血管病理改变是典型获得性听力损失的相关因素之一[32]。由于向大脑血液供应减少，以及氧气、葡萄糖等营养物质分配不足而导致认知功能下降，同时也可能影响上行听觉通路和听觉皮层[9]。因此，血管机制是与痴呆相关的听力损失的潜在原因。但是另外一些研究[17,24,33,34]在探索听力损失与痴呆之间的关系时发现，即使调整了血管疾病的危险因素（如糖尿病，吸烟和高血压），他们的关联仍然存在。

3.4 基因与遗传

Mener DJ等[35]的结果表明，载脂蛋白APOE-E4等位基因状态（该基因与认知能力下降风险增加相关）与听力损失有关，但还需要进一步通过队列研究，更好地了解APOE-E4等位基因状态是否随时间与听力下降相关联。Mitchell BL等[36]认为听力损失和AD之间存在显着遗传重叠，而AD多基因风险评分能够显着预测独立队列中的听力损失。另外，听力损失和AD被鉴定出有共同的炎症相关基因组区域。总之，听力损失与AD之间的关系，可能部分归因于共有的基因和免疫反应途径。

4 听力损失的干预治疗对痴呆的影响

关于听力干预治疗对痴呆的发病和预后是否会产生积极影响，尚存争议。目前普遍认为早期听力干预可以改善老年人的认知结局，降低痴呆发病可能性。Mosnier I等[37]使用6种认知测试来检验耳蜗植入对65岁以上人群认知的影响，结果显示有81%认知异常的患者在人工耳蜗植入12个月后整体的认知功能得到改善。Taljaard DS等[38]对33项研究进行了荟萃分析发现接受听力干预的人比未接受听力干预的人表现出更好的认知能力，表明干预听力损失可以改善认知结局，同时可以减少痴呆相关疾病的发生。

Adrait A等[39]发现患有听力下降的AD患者使用助听器6个月后，其行为功能及生活质量有所改善。一项基于美国人群的纵向队列研究[40]结果表明，随着年龄的增长，情景记忆显著下降，但开始使用助听器后记忆下降的速度减慢，表明助听器的使用可能对认知能力下降的速度有缓解作用。Neff RM等[41]的研究结果表明，与佩戴助听器的受试者相比，不佩戴助听器的听障受试者的痴呆患病率更高，助听器使用者类似程度的神经退行性痴呆患病率较低，这表明助听器具有潜在的神经保护作用。因此，早期干预听力损失，如佩戴助听器或其他听力康复训练，有助于延缓痴呆的发生。

但是Nguyen MF[42]和Adrait A的团队[39]进行了一项多中心随机对照安慰剂试验，发现使用助听器未能显著影响51名患有AD和听力损失的个体的认知和行为。F.R.Lin的研究[24]认为没有证据表明自我报告的助听器使用与痴呆风险的降低相关。

除了聚焦于干预治疗是否可以降低痴呆风险的问题，近期还有研究发现感觉功能的改善可能对痴呆患者的预后产生积极影响。研究者发现积极干预感知觉障碍，对痴呆患者的认知、知识、行为和功能等均有提高作用[43]。

6 结论

本文就听力损失与痴呆的相关性，以及不同程度的听力损失增加痴呆患病风险的可能性进行综述，分析了听力损失在认知障碍或痴呆中的意义及价值；同时，从多方面阐述了听力损失引起痴呆的可能机制。听觉损失与痴呆可能互为因果，相互影响，早期干预听力损失可以改善老年人的认知结局，降低痴呆的发病率。未来的探索方向可以聚焦于听力损失和痴呆发病之间的间隔时间，进一步对两者关联性的原理机制进行研究。另外也可以对于听力损失不同的干预治疗是否对痴呆的发病和预后产生不同的影响进行探索。