糖尿病脑病的发病机制研究进展

武翠玲 ，刘弘毅 ，范 源 ，刘嘉瑞

（1）云南中医药大学第一临床医学院，云南 昆明 650500;2）云南省中医医院内分泌科，云南 昆明 650041;3）云南中医药大学第二附属医院内分泌科，云南 昆明 650216）

糖尿病脑病（diabetic encephalopathy，DE）是一种与糖尿病相关的中枢神经系统并发症，以认知行为缺陷为特点，临床上主要表现为认知功能障碍、决策障碍及情绪障碍等；病理上表现为颅内组织结构及功能的改变。DE 一词是由丹麦学者Reske-Nielsen、Lundbæk、Lundb 于1965 年首次提出的[1]。2006 年荷兰学者Mijnhout GS 等[2]发现，DE 这一概念并未突显出糖尿病患者认知功能的改变，遂提出了新的术语-糖尿病相关的认知障碍（diabetes-associated cognitive decline，DACD），以提高人们对该病的认识。有Meta 分析[3]显示糖尿病患者发生痴呆的风险较无糖尿病者增加约73%，而发生阿尔茨海默症的风险增加约56%；因此，有学者认为二者之间关系密切，遂将患有阿尔茨海默病的2 型糖尿病（伴高胰岛素血症、胰岛素抵抗），称为“3 型糖尿病”[4]。据第十版国际糖尿病地图显示[5]，截止2021 年，我国已成为世界上排行第一的糖尿病大国，成年人（20～79 岁）患病人数约达1.409 亿，而未确诊病例所占比例约为51.7%。故而，DE 的患病率亦随之呈上升趋势。因DE 具有经济负担重、生活质量不高的特点[5]，因此有必要深入研究其病理生理改变及发病机制，以利于人们更好地认识DE，在提高其诊疗水平的同时，更好地防治DE。

1 DE 的危险因素

据研究，血糖控制不佳、高血压、血脂异常、肥胖、吸烟等是认知功能障碍的危险因素。而一般情况下，糖尿病患者可同时合并血脂异常、高血压、肥胖等疾患。这也就意味着在糖尿病患者中，高血压、血脂异常、肥胖、吸烟等可以作为DE 的潜在危险因素而存在。

1.1 血糖

就糖尿病血糖控制不佳而言，存在血糖过高或过低，伴或不伴电解质代谢紊乱，以及机体自身胰岛素抵抗程度的不同，使得脑细胞不能有效率地摄取和利用葡萄糖，进而引起部分脑功能的改变，促使DE 发生。一般情况下，胰岛素和胰岛素生长因子-1 与神经细胞的发育及认知功能存在重要联系。糖尿病患者的胰岛素生长因子系统功能紊乱，高血糖状态引发了蛋白激酶-C 的激活、糖酵解终产物形成的增加、蛋白的过度修饰，这些可能是导致神经细胞凋亡的机制[6]。在慢性和持续性高血糖条件下，线粒体会产生大量活性氧（ROS），导致氧化应激，损害线粒体功能，最终影响脑功能[7]。此外，低血糖发作亦在DE 的发生发展中发挥着重要作用。一个多中心随机对照试验[8]显示：严格控制血糖参数，即糖化血红蛋白（血红蛋白A1c）和空腹血糖水平，并不能提高认知功能，反而增加了痴呆患者的死亡率。另外，部分糖尿病患者存在低血糖情况却无相应症状，这与纹状体和额顶神经回路对轻、中度低血糖的大脑反应迟钝相关[9]；因而反复的低血糖与认知障碍相关，且增加痴呆风险[10]。

1.2 高血压

高血压作为心脑血管疾病的危险因素之一，引起血管内皮功能紊乱从而引起血管重塑、促使小动脉硬化，以及脑内血管自主调节功能异常，引起慢性的脑灌注不足，致使部分神经血管病变，出现认知功能的下降[11]，从而成为DE 的助力因素，而其具体机制尚不清楚。

1.3 血脂

血脂异常可能是DE 的潜在危险因素，国内一项研究血胆固醇与认知功能的纵向研究[12]发现：高水平的血胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇与认知功能的下降存在关联，考虑其与β-淀粉样蛋白的沉积相关，进而引起动脉粥样硬化。另有学者认为[13]其可能涉及的其他机制有血脑屏障的损伤、炎症损伤、氧化应激等。

1.4 肥胖

肥胖亦可能是认知障碍潜在的危险因素，Louise Dye 等[14]发现中年的肥胖与晚年的认知功能下降存在关联，适当的干预中年肥胖有助于降低与之相关的认知风险。Eleni Rebelos 等[15]对应用氟标记的氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描检测脑代谢情况进行的回顾性研究中，一部分研究提示肥胖患者脑部糖代谢处于低水平状态与阿尔茨海默症相似，而有的结果则与之相反。故而肥胖对DE 的影响仍需进一步研究。

1.5 吸烟

吸烟是心血管事件的重要危险因素，同时也是认知功能障碍的危险因素[16]。潜在机制包括氧化应激、炎症和动脉粥样硬化过程。最近的证据表明，药用尼古丁对儿童的神经发育和催化阿尔茨海默病的神经病理学过程都有潜在危害[17]。因而，吸烟也可能成为DE 的潜在危险因素。

2 DE 的病理特征

DE 的病理特征主要表现为：大脑灰质、白质和海马体的萎缩，突触可塑性的受损，神经胶质细胞功能障碍，脑血管结构及功能的变化。

有学者[1]对糖尿病患者脑组织进行的病理研究显示：脑内退行性改变；刘申贝等[18]研究DE小鼠时发现，其脑室呈现明显扩张趋势，大脑皮质变薄，大脑及海马神经元细胞固缩等。Den Heijer T 等[19]观察到DE 患者的MRI 发现脑结构变化主要为全脑萎缩和脑白质、灰质和海马体体积减少。刘雪梅等[20]经临床观察发现，弥散张量成像与磁共振常规序列相比，对DE 早期诊断以前者的敏感性较高。尹华静等[21]认为海马突触的可塑性损伤可能是DE 的发病机制之一，表现为导致海马突触数量减少，突触变性，突触连接间断，突触间隙模糊不清，影响突触功能，引起认知功能障碍。

Liu Y 等[22]认为小胶质细胞-神经元之间的相互作用对DE 具有调节作用。小胶质细胞在生理和病理过程中具有多个不同的作用，如调节炎症或免疫反应[23]、抗原抗体结合、抗原提呈、细胞毒性和吞噬作用。它可以通过清除大脑中的可疑受体及受损神经元，从而预防认知功能的减退；但当大脑内环境紊乱时，小胶质细胞被异常激活，则会对神经元造成损伤，进一步加重认知功能的减退[24]。

星形胶质细胞参与血脑屏障的形成，彼此间存在丰富的缝隙连接和中间连接，以加强神经细胞间的离子耦联和代谢物的传递[25]。据师思等[26]研究发现，脑内的星形胶质细胞在糖尿病早期，表现出体积和数目的改变，随着病程进展，进一步出现改变细胞功能的改变：（1）白质区胶质细胞过度活化，产生有毒细胞因子，引起自身及神经损伤；（2）星形胶质细胞相关功能蛋白的改变，引起自身及神经糖代谢异常，摄取谷氨酸作用以防止兴奋性毒性、提供还原型谷胱甘肽的能力下降，最终难以抵抗脑内氧化应激损伤；（3）神经营养因子分泌减少，神经保护功能减弱，星形胶质细胞糖原减少，脑内糖代谢紊乱等。

此外，血脑屏障结构及功能变化亦不容忽视。血脑屏障是由毛细血管内皮细胞、基底膜细胞、星形胶质细胞构成的一个重要生理屏障，通过控制中枢神经系统与外周血液系统的物质交换以维持脑内环境的稳态。研究表明[27-28]，早在糖尿病前期，DE 患者已经存在明显的脑微血管功能障碍，这表明脑的微血管病变在糖尿病发病之前就开始了。而DE 患者体内存在的各种各样的氧化、应激因素或促炎因子，造成血脑屏障不同程度的毛细血管内皮细胞、基底膜细胞或星型胶质细胞的损伤，引起基底膜肥厚、毛细血管增生，致使血脑屏障通透性增加，血流调节功能紊乱等，从而影响血脑屏障正常的生理功能，最终促发认知功能障碍。

3 DE 的发病机制

DE 的发病机制尚不明确，在此，笔者将探讨DE 可能的发病机制。糖尿病引起的认知功能障碍、决策障碍及情绪障碍，与糖尿病引起的脑内结构和功能的改变相关，简言之即是：糖尿病及其他影响因素引起的血管病变（大血管、微血管病变，以及血脑屏障的病变）及神经病变（脑组织退变、自主神经病变）等。有Meta 分析显示，糖尿病患者与非糖尿病患者比较：发生脑血管病的风险增加2 倍，发生痴呆的风险增加1.5 倍，而抑郁的风险亦达1.5～2 倍[28-30]。其中可能的发病机制涉及胰腺淀粉样多肽稳态失衡、MicroRNAs、巨噬细胞自噬、脂素Lipin1、晚期糖基化终末产物（AGEs）、氧化应激、Tau 蛋白过度磷酸化、钙稳态失调等；从而促使神经细胞数目及结构功能改变、脑血流下降、血脑屏障损伤、脑萎缩等。

3.1 胰淀粉样多肽稳态失衡

胰淀粉样多肽，又称胰淀素，是由胰岛β 细胞分泌的，与胰岛素共同参与饱腹感的中枢调节。糖尿病前期胰岛素抵抗的患者，胰岛素和胰淀素升高，二者具有一致性。多数糖尿病患者胰岛中存在胰淀粉样多肽淀粉样沉积，可导致胰岛β 细胞凋亡。同时，胰腺淀粉样多肽可透过血脑屏障，有研究发现糖尿病合并阿尔茨海默症的患者大脑小血管中存在淀粉样蛋白斑块及胰淀素与β-淀粉样蛋白的混合斑块形成，提示胰淀粉样多肽稳态失衡在糖尿病认知障碍中的可能扮演着重要角色[31]。而胆固醇被认为影响了β-淀粉样蛋白合成过程中的酶的活性，促成β-淀粉样蛋白生成并沉积于血管形成斑块。并认为胰淀素的稳态失衡始于糖尿病前期，促成脑内血管斑块的形成，可引起局部小血管出血，导致相应供血区脑组织缺血缺氧、炎症反应，引起相应的神经损伤[32]。

3.2 MicroRNAs

MicroRNAs （miRs）是长度为21～23 个核苷酸的单链RNA，于2001 年被首次发现，是一类负基因调节剂，在mRNA 的抑制和降解中起重要的作用；可以调节糖尿病和相关并发症的病理机制，而其具体的分子机制，有待于进一步深入研究[33]。Beiyun Wang[34]对DE 的发病机制进行了初步探究，通过动物实验，初步研究表明，巨噬细胞中miR-384-5p 的下调可能增强了巨噬细胞自噬，从而导致DE 的发展，相反，巨噬细胞中miR-384-5p的表达上调可能抑制DE 的进一步恶化。随后，Li Shi 等[35]发现，在DE 小鼠的海马神经元中miR-132 RNA 的表达处于低水平，而GSK-3β和Tau404 则处于高度表达状态；结合试验最终表明miR-132 通过抑制GSK-3β 表达和减轻HT-22 细胞和海马组织中的Tau 蛋白高磷酸化，以对DE 损伤发挥保护作用。近期Yonghua Lei 等[36]研究发现，miR-130b 通过调节PTEN（一种参与调节各种恶性肿瘤细胞的细胞增殖、迁移、分化和侵袭的抑癌基因），激活PI3K/Akt 信号通路（参与细胞代谢、生长、增殖、生存、转录和蛋白质合成的关键信号途径），以对抗DE 小鼠的氧化应激损伤。

3.3 巨噬细胞自噬

巨噬细胞自噬是真核细胞受到饥饿、氧化应激等刺激后，将受损的细胞器或者错误折叠的蛋白质吞噬，并将吞噬物在溶酶体内进行降解的过程，具有“清洁作用”、“免疫作用”，在营养匮乏时进行自救；换言之，其对细胞的代谢、增殖、凋亡、分化等具有调节作用，以维持细胞结构和功能的稳态[37]。

研究表明，巨噬细胞的凋亡及功能缺陷在动脉粥样硬化的发生发展中起重要作用：（1）巨噬细胞是泡沫细胞的主要来源；（2）在氧化应激或氧化修饰型低密度脂蛋白等刺激下，巨噬细胞诱导自噬，通过清除受损细胞器和错误折叠蛋白，从而保护细胞不至凋亡，促进泡沫细胞排出胆固醇。而在动脉粥样硬化过程中巨噬细胞的自噬作用太过或不及，均可增加心血管事件发生的风险[38]；影响局部供血供氧，从而引起相应区域结构改变、功能障碍。

DE 发生发展过程中，巨噬细胞自噬的具体分子机制不详，Beiyun Wang 等[39]发现，DE 小鼠脑内分离出巨噬细胞，检测到巨噬细胞自噬活性降低，而PI3k/Akt/mTOR/S6K1 信号较高；相关实验研究表明数据表明，PI3k/Akt/mTOR 信号转导可以通过抑制巨噬细胞的自噬作用来促进DE的发展。

3.4 脂素Lipin1

脂素Lipin1 是一种磷脂酸磷酸酶，在糖脂代谢中发挥重要作用，并通过Mg2+依赖性磷脂酸磷酸酶或作为脂肪氧化代谢基因的转录共激活因子参与三酰甘油生物合成。Min Xie 等[40]在实验研究中发现，CA1 区域内Lipin1 水平的升高，改善树突棘和突触缺陷、突触可塑性相关蛋白的磷酸化，LIM 激酶1（p-limk1）和共丝蛋白，以及二酰甘油（diacylglycerol，DAG）合成、磷酸化蛋白激酶D（p-PKD）表达的增加，从而改善认知障碍。相关实验研究表明，Lipin1 的神经保护作用可能是通过抑制PKD/Limk/Cofifilin 信号通路来实现的。

3.5 晚期糖基化终末产物（AGEs）

AGEs 是晚期糖基化终末产物，是一组随着衰老、糖尿病以及肾功能衰竭逐渐积累于循环组织中的性质各异的分子。在持续高血糖状态下，沉积于糖尿病患者的血管壁内，与相应受体长时间结合，促使血管舒张并分泌大量细胞因子，最终致使微血管血栓形成，引起血脑屏障通透性增加，致使局部功能障碍[41]。AEGs 堆积并与其相应受体结合，促发氧化应激，激活NF-κB 信号通路，上调靶基因表达，引发炎症，并导致神经元细胞损伤；动物实验表明，氧化应激阻碍神经生成，促进AGEs 的生产，引起神经元细胞凋亡。因此，氧化应激和AGEs 的积累构成了一个恶性循环[42]。

3.6 氧化应激

氧化应激作为糖尿病最重要的发病机制之一，与蛋白糖基化密切相关，同时，二者促成糖尿病及其并发症的进展。高血糖可上调慢性炎症标志物，并导致活性氧生成增加，最终导致血管功能障碍。同时，氧化应激和炎症的增加会导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损[43]。Zhouguang Wang等[44]研究发现内质网应激诱导的神经元炎症反应和细胞凋亡可能对糖尿病性脑病的发展起到关键作用。线粒体作为能量生产的重要细胞器，在维持大脑功能稳态、满足神经元能量需求方面具有重要作用，因而线粒体功能的下降势必会影响神经元的运作，进而引起神经元损伤；因其内有活性氧生成，故而线粒体可作为清除活性氧，战胜糖尿病大脑老化的重要靶点[45]。因慢性高血糖和衰老而产生的过量活性氧，对脂质、蛋白、DNA造成损伤，持续慢性的损伤，引起线粒体功能减退，蛋白质稳态失衡引起蛋白质未折叠或错误折叠增多致使毒性累积，增加了蛋白毒性应激及细胞损伤[46]。

3.7 Tau 蛋白过度磷酸化

Tau 蛋白，是一种重要的微管相关蛋白，在生理状态下具有稳定微管结构的作用，从而维持神经的生理结构和功能。正常情况下Tau 蛋白的磷酸化与脱磷酸化处于动态平衡状态。在DE、AD 等伴有认知功能障碍的疾病中，Tau 蛋白某些特异位点会发生磷酸化，聚集产生低聚物与神经纤维缠结，而其中部分产物具有神经毒性。同时，其可通过轴浆运输至海马等区域，在发挥神经毒性的同时引起某些认知功能异常[47]。此外，有学者也在DE 小鼠海马中发现了磷酸化的Tau 蛋白。因而DE 治疗中有部分药物经研究以此为切入点。

3.8 钙通道稳态失调

DE 患者机体质膜和肌质网Ca-ATP 酶的活性显著降低等因素的影响，致使体内对钙通道的调节失调，终致钙超负荷、活性氧的产生和脂质过氧化反应，最终导致细胞损伤及凋亡[48]，影响组织细胞的结构和功能改变。

3.9 其他

近期，有学者应用空气动力辅助离子化质普成像技术研究高脂肪饮食结合链脲佐菌素给药诱导的DE 大鼠模型大脑中的区域特异性代谢紊乱，结果显示在DE 大鼠脑内以区域特异性方式出现以下功能改变：糖酵解和磷酸戊糖途径活跃，脂质代谢紊乱，线粒体代谢功能障碍；腺嘌呤、谷氨酸、多巴胺、胆碱和组胺系统的失调；以及渗透调节和抗氧化系统的紊乱[49]。

此外，有实验研究发现mTOR 抑制剂和NFκB 抑制剂抑制了mTOR/NF-κB 信号通路，增加突触蛋白，改善糖尿病小鼠海马的超微结构及突触可塑性[50]。而脑神经营养因子、蛋白激酶cγ 不足或缺失及二肽基肽酶-4 的增多[24]与DE的发生进展相关，具体机制尚有待深入研究。

4 小结

DE 作为糖尿病相关的中枢神经系统并发症，又被称为“糖尿病相关的认知障碍”，其中一部分高胰岛素血症、胰岛素抵抗且患有阿尔茨海默病者，又叫做“3 型糖尿病”。DE 受高血糖、高血压、血脂异常、肥胖、吸烟等危险因素的影响，在胰腺淀粉样多肽稳态失衡、MicroRNAs、巨噬细胞自噬、脂素Lipin1、晚期糖基化终末产物（AGEs）、氧化应激、Tau 蛋白过度磷酸化、钙稳态失调等多种潜在的发病机制作用之下，引起脑组织细胞的缺血缺氧，甚至凋亡、坏死，病理上主要表现为大脑灰白质和海马体的萎缩、突触可塑性的受损、神经胶质细胞的功能障碍、脑血管结构和功能的改变；临床上表现为学习能力、记忆力、感知能力、判断力、情绪控制能力的减退，并出现不同程度的行为异常。

目前DE 的发病机制尚不明确，现有的潜在机制中，存在相互作用及影响，关系复杂且模糊，仍需进一步深入研究机制之间的交汇点或其精确的发病机制，以助于发现更多更具针对性的治疗靶点，从而对DE 的诊疗提供新的思路。