恶性肿瘤免疫治疗相关性低血糖反应三例治疗失误分析

王冠青，王梓华，焦 诚，陈连刚

大型临床试验证实，免疫治疗可以给恶性肿瘤患者带来生存获益，然而随之而来的免疫治疗相关不良事件也受到临床的广泛关注[1]。免疫治疗相关性低血糖反应发生率极低，但往往病情危急，如未规范治疗则易导致低血糖反应反复发作。为分析恶性肿瘤免疫治疗相关性低血糖反应治疗失误的原因，并总结防范措施及规范疗法，现选择2018年1月—2021年1月我院肿瘤科应用免疫治疗后出现低血糖反应的恶性肿瘤患者进行研究，共有3例治疗失误，回顾性分析治疗失误患者的临床资料，报告如下。

1 病例资料

【例1】女，55岁。因确诊十二指肠腺癌1年2个月入院。患者1年2个月前于我院确诊为十二指肠腺癌Ⅳ期，肝转移。患者无糖尿病病史。于确诊后行XELOX方案(奥沙利铂+卡培他滨)化疗联合纳武利尤单抗(美国百时美施贵宝公司)抗肿瘤治疗，剂量为每2周3 mg/kg，共治疗5个月。治疗结束后全面复查显示肝脏转移瘤明显缩小，根据实体瘤疗效评价标准，疗效评价为部分缓解。改为卡培他滨联合纳武利尤单抗维持治疗2个周期，因无法耐受卡培他滨造成的白细胞减少停用，仅用纳武利尤单抗维持治疗5个周期，治疗2个月后复查显示肝脏肿瘤消失，疗效评价为部分缓解。继续治疗1个月后入院化验甲状腺功能提示甲状腺功能减退，患者既往无甲状腺病史，考虑为免疫治疗相关性不良事件，予以左甲状腺素治疗，并暂停应用纳武利尤单抗。2个月后再次入院复查显示甲状腺功能恢复正常，继续应用纳武利尤单抗治疗。用药20 d后患者无诱因出现心悸、大汗淋漓，伴有进食后恶心、呕吐、腹泻，测血糖值为2.7 mmol/L，当地医院予以“升高血糖”治疗后症状可好转，但此症状反复发作，就诊于我院，全身查体未见特殊。查8：00血清皮质醇水平为30.08 nmol/L，16：00皮质醇水平为167.81 nmol/L，24：00皮质醇水平为38.09 nmol/L；查甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸3.97 pmol/L，游离甲状腺素12.59 pmol/L，促甲状腺激素43.9 mU/L；血浆胰岛素、C-肽、β-羟丁酸均为正常水平，遂明确诊断为免疫治疗相关性低血糖反应。停止应用纳武利尤单抗，并给予醋酸泼尼松30 mg口服，1/d，应用1周后即逐渐减量至完全停药，此后患者未再应用纳武利尤单抗。随访4个月，患者血糖水平正常，未再出现低血糖反应。

【例2】男，31岁。因右胸壁滑膜肉瘤术后3年入院。患者于3年前发现右侧胸壁肿物行右胸壁肿物切除术，术后病理确诊为滑膜肉瘤。患者无冠心病、糖尿病、高血压病等病史。术后于外院行局部放射治疗。治疗1年后复查肺部CT显示双肺多发结节，考虑转移。未行特殊治疗，但1年后出现咳嗽、咯血，肺部CT显示双肺转移病灶增大、增多，遂行2个周期化疗，复查见肺部转移灶再次增大，因反复出现发热、咯血、脓毒症等，临床以对症治疗为主。患者及家属要求试用免疫治疗，遂应用卡瑞丽珠单抗治疗7个周期，剂量为每3周200 mg，用药期间患者咳嗽、咯血等症状好转。治疗结束后半个月入院全面复查，疗效评价为病情进展。遂暂停卡瑞丽珠单抗治疗。2个月后患者无诱因出现心悸、大汗淋漓，测心率98/min，快速血糖测定为1.98 mmol/L，予以10%葡萄糖注射液250 ml静脉滴注后症状缓解。全身查体未见明显异常。进一步检测甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸2.41 pmol/L，游离甲状腺素20.70 pmol/L，促甲状腺激素0.186 mU/L；8：00血清皮质醇水平为43.61 nmol/L，16：00皮质醇水平为112.88 nmol/L，24：00皮质醇水平为93.29 nmol/L；检测性腺功能：卵泡刺激素5.52 U/L，促黄体生成素3.96 U/L，雌二醇41.9 pg/ml，总睾酮5.06 nmol/L，雄烯二酮<0.30 ng/ml；血浆胰岛素、C-肽、β-羟丁酸均为正常水平，确诊为免疫治疗相关性低血糖反应，给予醋酸泼尼松30 mg口服，1/d，应用1周后即逐渐减量至完全停药。此后患者未再应用卡瑞丽珠单抗。随访至2020年7月，患者因多器官功能衰竭死亡，期间血糖水平正常，未再出现低血糖反应。

【例3】女，62岁。因胸背部疼痛半年余入院。患者无糖尿病病史。半年前无明显诱因出现胸背部疼痛，于我院行PET-CT检查提示：纵隔、肺门、中上腹腔及腹膜后、右侧颈根部、左侧腋窝、第11胸椎旁多发异常高代谢结节，多处骨高代谢，肝脏高代谢结节，行右侧锁骨上淋巴结穿刺活组织病理检查，病理结果显示：低分化癌，结合免疫组织化学考虑腺癌，倾向于肺来源。遂确诊为纵隔型肺癌Ⅳ期。给予紫杉醇(白蛋白结合型)联合帕博丽珠单抗(美国默沙东公司)200 mg治疗1个周期，患者出现不完全性肠梗阻，暂停抗肿瘤治疗，对症治疗后好转并恢复正常饮食。治疗后半个月患者2次无诱因出现心率加快、大汗淋漓，全身查体无特殊；行快速血糖测定分别为3.1 mmol/L、3.0 mmol/L，均予以10%葡萄糖注射液250 ml静脉滴注后症状缓解。检测甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸4.38 pmol/L，游离甲状腺素15.26 pmol/L，促甲状腺激素0.848 mU/L；8：00血清皮质醇水平为33.95 nmol/L。血浆胰岛素、C-肽、β-羟丁酸均为正常水平，确诊为免疫治疗相关性低血糖反应，遂给予醋酸泼尼松30 mg口服，1/d，应用1周后逐渐减量至完全停药。此后患者未再应用帕博丽珠单抗。随访至2019年2月，患者因呼吸衰竭死亡，期间血糖水平正常，未再出现低血糖反应。

2 讨论

免疫治疗在多种癌症治疗中取得突破，越来越多的恶性肿瘤患者在免疫治疗中获益[2]。然而，随着免疫检查点抑制剂的广泛应用，免疫治疗相关不良反应也受到关注，甚至一些严重的不良反应可以危及患者生命。程序性细胞死亡蛋白-1或程序性细胞死亡蛋白-配体1抑制剂是目前临床广泛应用的一类免疫检查点抑制剂，能通过恢复T淋巴细胞对肿瘤细胞的特异性识别与杀伤而达到抗肿瘤作用，同时这类药物会打破机体的免疫平衡，造成多种免疫治疗相关不良反应[3-5]。一项回顾性研究报道，245例非小细胞肺癌应用程序性细胞死亡蛋白-1或程序性细胞死亡蛋白-配体1抑制剂后，各级不良反应发生率为41.6%[6]。常见的免疫治疗相关不良反应包括皮肤黏膜毒性、胃肠道毒性、内分泌系统毒性、肝脏毒性、肺部病变及心脏毒性，其中内分泌系统毒性发生率仅为5%[7-8]。有报道显示，应用免疫检查点抑制剂导致垂体炎及原发性肾上腺皮质功能减退的发生率更低，仅为0.4%和0.7%[9-10]。对免疫治疗相关性低血糖反应不规范的治疗会导致症状反复发作，给患者生命安全带来极大风险。

2.1病例分析 本文3例皆为恶性肿瘤晚期，既往均无糖尿病病史，且无常见引起成人低血糖的病因，如胰岛素瘤、肝源性低血糖、口服降糖药、应用外源性胰岛素、进食不良等[11]。例1在应用纳武利尤单抗治疗过程中出现反复发作的低血糖反应，例2应用卡瑞丽珠单抗暂停治疗2个月余亦出现一过性低血糖反应，且应用糖皮质激素后均未再出现，例3应用帕博丽珠单抗仅1个周期后即先后2次出现低血糖反应，应用糖皮质激素后低血糖反应未再发生，可判断为免疫治疗相关性低血糖反应。另外，本文3例应用糖皮质激素前仅给予补充高浓度葡萄糖治疗，造成低血糖反应反复发生，给患者生存带来风险，治疗并不规范。

2.2治疗失误原因分析

2.2.1临床医生对低血糖的危害未予以重视：低血糖反应不仅可以造成中枢神经系统损伤，而且会增加急性冠状动脉综合征、心律失常等疾病发生率，严重者会危及患者生命安全[12]。在临床工作中，仅予以补充高浓度葡萄糖的方法纠正低血糖，而忽视了对低血糖反应病因的探究，造成症状反复，使恶性肿瘤患者生存质量下降，甚至引起更严重的并发症。

2.2.2对因免疫治疗引起的低血糖反应认识不足：目前免疫治疗相关低血糖反应发病机制尚不明确。前文提到的由免疫治疗引起垂体炎或原发性肾上腺皮质功能减退造成血糖水平减低是一种被广泛接受的理论。多项临床或体外实验研究表明，应用免疫检查点抑制剂后，淋巴细胞对腺体的浸润或腺体自身抗体的出现导致垂体或肾上腺皮质功能减退，造成皮质醇分泌不足，使糖异生减弱并减少对胰岛素的抑制作用，造成血糖水平的降低[13-15]。另外，OSORIO等[16]在应用程序性细胞死亡蛋白-1抑制剂治疗非小细胞肺癌后出现甲状腺功能减退的研究中发现，甲状腺自身抗体的出现与免疫治疗相关不良反应密切相关，这表明体液免疫在一些免疫治疗相关不良反应的发生机制中具有一定作用。

2.3防范治疗失误措施 为防范对免疫治疗相关性低血糖反应的误诊误治，除加强对该病的认识外，在临床工作中还应重视低血糖反应的病因，详细询问病史，必要时完善血浆胰岛素、C-肽、β-羟丁酸、尿及血清皮质醇、肾上腺CT、垂体MRI等检查以帮助诊断。

2.4规范治疗讨论 结合上述病例资料及对免疫治疗相关性低血糖反应发生机制的研究，在临床上该病的治疗主要依赖糖皮质激素，常根据毒性分级来判断是否需要使用糖皮质激素治疗[17]。糖皮质激素是常见的免疫抑制剂，可抑制包括T淋巴细胞、巨噬细胞在内的多种炎性细胞的激活、增殖及分化，同时还可以抑制多种细胞因子的合成及分泌，从而改善免疫治疗造成的免疫失衡，减轻自身免疫反应[18]。本文病例表明，若及时应用糖皮质激素治疗，免疫治疗相关性低血糖反应可获得良好转归。

免疫治疗相关性低血糖反应是一种罕见的免疫治疗不良事件，临床医生需加强对该病的认识，明确低血糖反应的病因，如考虑为此种疾病时，可应用糖皮质激素进行规范治疗，并加强随访。加强对于抗肿瘤治疗不良反应的管理，能够提高恶性肿瘤患者的治疗效果。