全子宫切除术后阴道残端上皮内瘤变临床诊治进展

蔡卉苒，邢 燕

阴道癌是一种少见的恶性肿瘤，包括鳞癌、腺癌，以及更为少见的阴道黑色素瘤和肉瘤，约占所有妇科恶性肿瘤的3%[1]。阴道上皮内瘤变(vaginal intraepithelial neoplasia， VAIN)作为女性阴道鳞状细胞癌及下生殖道癌的癌前病变，发病率不到1%[2-3]，但发展为侵袭性癌症的风险高达10%[4]。研究提示，VAIN发病率占下生殖道上皮内瘤变的比例从2013年的8.09%(372/4598)上升至2015年的13.08%(834/6374)[5]。全子宫切除术是妇科手术中最常见的术式之一[6]。对于因宫颈疾病切除全子宫，或其他疾病行全子宫切除术后阴道出现不适及症状时，需对阴道残端进行随访。近年来，阴道细胞学、病毒学和阴道镜检查等筛查手段应用的愈加广泛，阴道残端VAIN的检出率也逐渐增高。为了提高VAIN患者生存率，改善生活质量，需要在癌前病变阶段及时做出相应的诊断并给予治疗。

1 疾病分类

2003年世界卫生组织根据病变累及阴道上皮的深度对VAIN进行3级分类：病变累及上皮下1/3和上皮下2/3分为VAIN Ⅰ和Ⅱ级，而累及上皮的2/3以上，原位癌累及上皮全层，归为VAIN Ⅲ级。在2012年，VAIN由美国病理医师学会及美国阴道镜和子宫颈病理学会重新进行了2级分类：阴道低级别上皮内瘤变(LSIL)和阴道高级别上皮内瘤变(HSIL)。2014年国际癌症研究署再次进行最新分类：阴道LSIL包括VAIN Ⅰ级、鳞状上皮轻度不典型增生、湿疣样变；而鳞状上皮中、重度不典型增生、VAIN Ⅱ、Ⅲ级及鳞状细胞原位癌则属于阴道HSIL。

2 致病原因

目前，临床仍未完全明确VAIN的病因。据文献报道，VAIN的发病原因主要与人乳头瘤病毒(HPV)持续感染有关，年龄、宫颈病变或宫颈癌行全子宫切除术史、阴道尖锐湿疣病史、免疫抑制、盆腔放疗等因素也对VAIN的发生具有一定的影响[7]。

2.1年龄 女性绝经后，阴道上皮因雌激素缺乏而变薄，抵抗力下降，易被高危型HPV感染，因此绝经已被证实为VAIN的高危因素之一[8]。日本的一项研究发现，VAIN患者的平均年龄(43.3岁)大于宫颈上皮内瘤变(CIN)患者(36.6岁)，且VAIN Ⅱ～Ⅲ级患者的年龄(49.7岁)普遍大于VAIN Ⅰ级患者(42.7岁)[9]。

2.2HPV持续感染 超过90%的HPV感染女性患者呈现一过性感染，无任何临床体征或症状，可以被免疫系统在6～18个月内清除[10]。更应引起警惕的是高危型HPV的持续感染，其原因可能与年龄、免疫缺陷、吸烟、沙眼衣原体感染等有关[11]。

2.3宫颈病变 阴道与宫颈组织具有相同的起源，接触的致病因素和所处的致病环境也相同。因此，在多数情况下VAIN与CIN并存，在宫颈细胞学检查正常的妇女中单独检测到VAIN并不常见[4]。HE等[12]的前瞻性研究发现，不同级别的宫颈病变，都会在一定程度上伴随VAIN的发生，且随着CIN病变等级的增高，VAIN的级别也相应增高，表明CIN与VAIN的发病具有一定的同源性。

2.4全子宫切除术后 一项研究发现，有CIN病史患者全子宫切除术后出现液基薄层细胞检测(TCT)异常比例(61/834)高于无CIN病史患者(20/7747)；而TCT结果为HSIL时，有CIN病史患者VAIN发生率为57.1%，明显高于无CIN病史患者的15.1%[13]。另外,有CIN病史患者全子宫切除术后发生VAIN的间隔时间更短，也更易发生高级别VAIN[14]。

2.5阴道微生态 正常的阴道微生态对预防女性生殖道感染起着重要作用，随着阴道微生物种群多样性的增加，乳酸杆菌的相对减少，可能增加HPV持续性感染风险[15]。已有研究表明，阴道微生态与CIN的发生发展有关[16-17]。而在全子宫切除术后，部分患者由于手术过程中机体的应激反应、术后抗生素的使用、免疫力的下降以及合并基础疾病，使外源性病原体或阴道内正常菌群异常生长，导致阴道微生态失调[18]。

3 临床症状

VAIN缺乏特异性症状，阴道分泌物增多、阴道不规则出血或接触性出血等症状可帮助诊断VAIN，偶尔也会出现阴道瘙痒、烧灼感等非特异性症状。大多数患者阴道肉眼外观正常，也可表现为阴道黏膜粗糙、隆起，质地改变，呈灰白或粉红色。病变大多位于阴道上1/3，后壁受累较前壁多见；常为多发性病灶，孤立性病灶多见于全子宫切除术后阴道上1/3和穹隆。

4 诊断

4.1TCT检查 阴道残端行TCT检查时主要在阴道顶端及阴道侧壁刮取细胞，并注意残端两侧角的细胞。

4.2HPV检测 研究发现，98.5%的LSIL、92.6%的HSIL与HPV感染关系密切[19]，而且患者常有多种亚型的HPV感染[9]。FREGA等[20]研究证实，HPV检测诊断VAIN的敏感度为90%，高于细胞学检查(83%)。

4.3阴道镜检查 VAIN通常是阴道镜发现可疑病变区域，在可疑病变部位取活组织进行病理检查确诊[21]。在阴道镜下，涂醋酸后的VAIN病灶通常表现为白色上皮、细点状突起，低级别病变白色上皮薄、边界欠清晰，高级别病变白色上皮厚、边界清晰，可见血管改变[22]。但阴道壁呈皱褶状，白色上皮易被忽略，还需警惕因子宫切除术后阴道残端萎缩融合或瘢痕形成，造成阴道上皮暴露困难。另外，瘢痕对醋酸的反应时间较慢，需要足够长的时间才可以观察到异常病灶。随访放疗后失去弹性的阴道上皮时，要仔细辨别因窥阴器触碰引起的散在分布的点状出血与不典型增生的异型血管。

4.4p16/Ki-67双染检测 与阴道细胞学和HPV检测比较，p16/Ki-67双染细胞学检测诊断VAIN的准确性更高，可以降低阴道镜转诊率，减少不必要的阴道镜检查[23]。在同一视野中观察到至少1个细胞的细胞质呈棕色(p16)且细胞核呈红色(Ki-67)，无论细胞学形态如何，即判读为p16/Ki-67双染检测阳性。

5 治疗

目前针对VAIN尚无成熟的治疗指南，其治疗原则为消除阴道上皮病灶，减少并发症及复发，而且要及时跟踪监测疗效[24]。VAIN Ⅰ级可认为是HPV感染的短暂表现，有可能在感染后几年内自行消退[2]。因此，可以利用阴道细胞学、病毒学及阴道镜检查进行监测，结合病史，必要时予以治疗。但因VAIN Ⅱ～Ⅲ级治疗后复发频繁，尚未有针对性的标准化治疗策略。

5.1局部药物治疗 此方法主要适用于病灶范围广、多灶性病变VAIN的治疗，无药物不良反应者均可适用。

5.1.1咪喹莫特：咪喹莫特是抗病毒和抗肿瘤药物，在体内可以通过诱导干扰素-α、白细胞介素-6和白细胞介素-8引起先天性免疫反应，是治疗VAIN的有效药物[25]。研究证实，有子宫切除术史的VAIN Ⅱ～Ⅲ级患者接受咪喹莫特治疗的完全缓解率接近90%[25]。阴道疼痛、红肿、溃疡是该药的主要不良反应，不推荐绝经后女性应用[10]。5%咪喹莫特乳剂使用简单，HPV清除率较高，但在使用时要严密监测其不良反应。

5.1.25-氟尿嘧啶：5-氟尿嘧啶对于阴道缩短或接受阴道放疗的患者更有优势[26]。部分患者对5-氟尿嘧啶耐受差，尤其是绝经后女性，会引起过敏反应、阴道烧灼感、外阴刺激等[27]。

5.1.3三氯醋酸：三氯醋酸的腐蚀性较弱，能作用于阴道黏膜上皮，使黏膜组织萎缩，但不会扩散到全身，修复后瘢痕形成罕见，可用于治疗VAIN[28]。但临床观察发现，三氯醋酸给药剂量确定困难，病变周围正常黏膜组织易受到损伤，用药处烧灼感强，需谨慎使用。

5.2物理治疗

5.2.1CO2激光疗法：该疗法是利用CO2激光对深部HPV感染组织进行加热、气化，具有出血少、痛苦小、阴道功能保留度高等优势。虽然CO2激光疗法在初次治疗VAIN后，会有一定的病变残留，但可重复多次治疗，且随着治疗次数增加，患者疗效递增，且安全可靠[29]。宋昱等[30]调查发现，CO2激光疗法对VAIN是安全有效的，但术后病变残留率较高，需要定期随访监测残留病灶和复发情况。

5.2.2光动力疗法：光动力疗法中应用最为广泛的就是5-氨基酮戊酸，其安全性较高，但也存在不良反应，如腹部下坠感、阴道分泌物增多或局部瘙痒等[31-32]。临床证据显示，应用5-氨基酮戊酸治疗重度VAIN患者的效果好，治愈率为83.3%[33]。有文献报道，对15例VAIN(其中13例行全子宫切除术)，先静脉输注光敏剂血卟啉2 mg/kg后，给予激光光动力疗法，随访3～6个月，阴道镜下组织病理学检査结果证实治愈8例，系统给药光动力疗法对阴道HSIL有效率高、治疗次数少、安全性高，但临床尚未广泛应用[34]。有报道显示，在宫颈环形电切术后使用光动力疗法，可以防止复发[35]。

5.2.3超声抽吸术:超声抽吸术适用于多灶性病变及不易切除阴道的患者，治愈率与激光、手术等治疗相似。超声抽吸术可在门诊进行，病变范围广或治疗效果不理想者，可接受多次治疗；且在治疗过程中，无论是短期并发症(疼痛或出血过多)，还是长期并发症(阴道瘢痕、性功能障碍或生殖功能障碍等)都出现较少[36]。

5.3放疗 对于多次复发且其他治疗方法无效或合并基础疾病不适合手术的患者，可给予阴道内放疗。近距离放射疗法是治疗VAIN的有效方法，但EQD2≥70 Gy会产生不可耐受的毒副作用[37]，如严重的阴道狭窄、阴道黏膜纤维化、膀胱炎等。因此，放疗很少作为一线治疗方案[24]。

5.4手术治疗 手术切除是治疗VAIN的主要手段，如果保守治疗失败或阴道癌浸润的可能不能被排除，则应进行手术切除[38]。研究数据显示，与其他治疗方式比较，手术切除VAIN的治愈率更高，复发率更低[39]。VAIN的手术治疗方式主要包括局部、部分及全阴道切除术。手术治疗可以切除邻近残端瘢痕或隐匿处病变，再通过组织标本病理检查发现阴道镜漏诊的VAIN患者。宫颈环形电切术对局灶性VAIN患者的阴道结构可以提供更好的保护，减少复发[40]。由于阴道毗邻直肠、膀胱等器官，手术损伤邻近盆腔器官的发生率也较高。全阴道切除术治疗VAIN较为少见，但对于病灶范围广泛且多发者可以采用，并行人工阴道重建。

5.5HPV疫苗 目前，HPV疫苗在HPV感染的一级预防中起到积极作用，能降低HPV感染率，但缺乏治疗作用[41]。丹麦的一项研究发现，在未满30岁的女性中，应用HPV疫苗后，VAIN的发生率显著下降[42]。

5.6阴道微生态调节治疗 首先要进行个体化的抗菌治疗，合理利用抗生素，避免高复发率、低治愈率；其次在抗菌治疗后，需注意受损的阴道黏膜，目前常应用雌激素修复黏膜[43]。益生菌制剂也可改善阴道微生态环境，抑制异常阴道菌群的生长。

6 预后及随访

具有CIN病史的全子宫切除术患者，每年都应进行TCT和HPV联合筛查，并持续终生[15]。若在随访过程中发现VAIN，专家共识建议治疗后每6个月进行1次随访，连续随访2年无异常，可改为每年随访1次[8]。随访内容推荐妇科检查、TCT、HPV检查，若有临床体征、TCT异常或HPV持续感染则行阴道镜下活组织病理检查；必要时进行盆腔MRI等影像学检查。

总之，VAIN是一种少见的HPV相关疾病，全子宫切除术史是VAIN发生的危险因素[44]。对于行全子宫切除的患者，尤其是因宫颈疾病行手术治疗者，更应警惕阴道残端发生VAIN。绝大多数VAIN患者自觉症状不明显，常在术后随访阴道残端时发现异常，进而行阴道镜检查，在可疑病变区域行活组织病理检查，并根据组织病理来明确病变类型及程度。VAIN因个人病史及病变程度的不同，治疗具有个体性，治疗方式也多种多样。