肌少症的流行病学及影响因素研究

张燕，王海鑫，路秀文，夏霄霄，何荆贵

中国人民解放军总医院第一医学中心干部诊疗科，北京 100853

肌少症的概念由Irwin Rosenberg在1989年首次提出。欧洲肌少症工作组(EWGSOP)于2010年第一次达成肌少症共识，并定义为一种增龄相关的肌肉量减少、肌肉力量下降和(或)躯体功能减退的老年综合征[1]，并根据肌肉量、肌肉力量及躯体功能将肌少症分为前肌少症、肌少症和严重肌少症3个阶段。2014年亚洲肌少症工作组(AWGS)将肌少症定义为：与年龄相关的肌肉质量损失，加上低肌力和(或)机体功能下降[2]。EWGSOP于2018年更新的指南也将肌肉质量的概念引入肌少症的定义中，强调肌少症是一种进行性、广泛性的骨骼肌疾病[3]。美国国立卫生研究院基金会(FNIH)[4]与肌少症国际临床实践指南(ICFSR)[5]也先后发表肌少症的专家共识。肌少症，尤其在老年人群中，在降低个人生活质量的同时，也给社会造成了沉重的医疗负担。随着我国老龄化的进展，肌少症无论从医学层面还是社会层面都已成为关注的重点。本文将从肌少症的流行病学及影响因素两方面进行阐述。

1 流行病学

据估计，目前世界上约有5 000万肌少症患者，预计到2050年人数将达到5亿，早在2016年该病已被列为老年人的常见疾病之一[6-7]。不同的诊断标准和筛查方法导致肌少症的患病率有所浮动。

一项以EMBASE、MEDLINE和the Cochrane Library这3个数据库为基础的荟萃分析研究了2009年1月至2017年2月期间肌少症的相关数据，结果显示，肌少症的患病率为8.55%～36.5%，其中65～70岁人群的肌少症患病率为13%～24%，80岁以上人群的患病率高达50%以上[8]。亚洲国家肌少症的整体患病率为7.8%～35.3%。多项研究[9-11]分别对中国60岁及以上人群数据进行荟萃分析，结果显示，社区老年男性肌少症发病率为11%～14%，稍高于老年女性(9%～11.2%)，社区肌少症发病率远低于医院(男性：29.7%，女性：23.0%)和疗养院(男性：26.3%，女性：33.7%)[9]。社区老年男性肌少症发病率与欧洲人(男性13%，女性14%)相似，住院老年患者肌少症发病率稍高于欧洲住院老年人(男性23%，女性24%)，然而，Papadopoulou等[12]的研究认为非亚裔群体似乎比亚裔群体更容易出现肌少症。另一项Meta分析对28项横断面研究进行统计，纳入了中国2015—2019年间≥60岁的23 378名来自养老院、社区和医院的老年人，分析显示中国老年肌少症的患病率为17%(95%CI：14.0～21.0)，结果高于美国(15.0%)和巴西(10.8%)[13]。亚裔和非亚裔在种族特征、体型和饮食制度等方面的差异可能是造成肌少症患病率潜在差异的原因。

2 影响因素

肌少症是多重因素共同作用下的复杂疾病。EWGSOP 2010指出肌少症的发生与内分泌、各类激素变化、甲状腺功能异常、细胞凋亡、运动神经元丢失、线粒体功能障碍、营养/吸收不良、不运动、恶病质等有关[1,14-15]。2011年肌少症国际工作组(IWGS)[16]也认为肌少症的病因是多因素的，包括内分泌功能改变、慢性病、炎症、营养缺乏、恶病质等。AWGS 2019认为肌少症最大的危险因素是年龄，生活方式、缺乏体力活动、营养不良以及疾病的发生也与肌少症密切相关[17]。

2.1 增龄相关的生理代谢变化 肌量在30、50、60岁后下降速度分别为每年0.3%～0.8%、1%～2%、3%，同时肌肉强度和力量每年下降1.5%[18-19]。肌肉组织随年龄增长而发生的变化和特定的改变包括：细胞数量减少、肌浆网体积和钙泵输送能力减少、肌节间距无组织、肌肉质膜兴奋性降低、肌肉细胞内和周围脂肪储存增加、肌肉收缩时间和收缩力减少、运动神经元数量减少、神经组织的再生能力降低，因此肌少症被定义为一种增龄相关性疾病。年龄增长引起的代谢功能下降、神经-肌肉功能退化以及衰老相关的慢性炎症和激素水平下降等均会通过影响骨骼肌的代谢及功能导致肌少症的发生。

老年人肌纤维与运动神经元大量减少，骨骼肌蛋白质降解增强、合成代谢抵抗，当肌纤维数量减少、支配肌肉的神经系统发生功能障碍时，骨骼肌接受机械牵拉时骨骼肌性能下降、活动幅度减小[20]。研究显示70岁以后，α运动神经元丢失约50%[21]，α运动神经元的丢失、神经肌肉接头的改变、星状细胞数量和功能下降均可导致肌肉纤维萎缩，营养失衡导致的肌内和肌间脂肪浸润可造成肌肉结构异常，加之老年人骨骼肌收缩运动能力下降，最终都直接导致肌肉协调性和肌肉强度的下降[22]。

慢性炎症和氧化应激随年龄增长而增加，某些炎症反应细胞因子如白细胞介素(IL)-6、IL-1β、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)-α等，可通过MAPK信号通路、JAK/STAT信号通路、核因子-κB(NF-κB) 信号通路等多种途径增加肌肉质量和力量丧失的风险[23-26]。多种激素水平的变化均参与肌少症的发生，比如：生长激素通过GH/IGF-1轴促进蛋白质合成，影响肌量和肌强度；雌激素作为一种抗氧化剂和肌纤维膜稳定剂能维持骨骼肌收缩性、防止肌损伤；胰岛素可通过PI3K/Akt和mTOR信号通路转运葡萄糖和氨基酸，影响肌肉代谢；睾酮、甲状腺激素等多种激素均参与肌肉代谢。另外，机体衰老导致的线粒体DNA损伤，影响线粒体功能，一方面使骨骼肌三磷酸腺苷(ATP)减少，影响肌张力[27]，另一方面可增加体内活性氧生成，通过激活泛素-蛋白酶体系统增加蛋白质分解，最终可导致肌肉组织中肌纤维直径和肌球蛋白重链水平降低[28]；机体衰老也会加剧肌细胞激活自噬系统，促进肌细胞的氧化损伤和凋亡[29]。以上无论是慢性炎症过程、激素水平的变化、线粒体功能异常，还是自噬系统的激活均是复杂的过程，不同生理途径的相互作用，共同导致了衰老过程中肌少症的发生发展[20]。

此外，老年人的生理变化会导致肠道菌群失调，肠道菌群通过调控氨基酸的生物合成、氧化应激或炎症等进而调控机体代谢。此外，肠道菌群与多种营养物质的代谢有关，除了蛋白质外，还包括碳水化合物、植物多酚和维生素等，以上营养物质均参与肌肉合成代谢。研究显示衰老所致的肠道双歧杆菌含量下降，可诱导骨骼肌萎缩的循环类毒素水平增加[30]。肠道菌群失调导致分泌的短链脂肪酸(SCFAs)减少，影响骨骼肌细胞线粒体活性，进而导致骨骼肌重塑或萎缩[31]。

2.2 营养 蛋白质约占肌肉重量的20%，蛋白质的代谢一定程度上决定了肌肉量的多少。随着老年人生理代谢能力的下降，其胃肠道对营养物质的吸收率降低，或蛋白质、氨基酸、维生素等多种元素的摄入不足，导致肌肉质量和功能的下降。当然，营养不良或营养缺乏不仅出现在老年人群中，严重的偏食或厌食症的人群均可因营养不良/缺乏而导致肌少症的发生。

研究[32]发现，蛋白质摄入量高于1.2 g·kg-1·d-1的老年女性与未达该摄入量的老年女性相比，有着更高的肌量和瘦体重。Beaudart等[33]对336名老年人进行了4年随访，发现营养不良老人发生肌少症的风险较营养正常者高出4倍。中国营养学会老年营养分会专家共识对老年人蛋白质摄入的推荐量为1.0～1.5 g·kg-1·d-1，且优质蛋白比例为50%以上，对维生素D缺乏的肌少症患者维生素D的补充剂量为15～20 μg/d(600～800 IU/d)[5,34]，此推荐量需根据运动处方进行个体化调整。

2.3 疾病相关 骨质疏松症是继发性肌少症的主要病因之一，有专家将肌少症与骨质疏松症合称为“代谢综合征”或“活动障碍综合征”。Salech等[35]经过一项纳入1 119人的研究发现,34.4%的骨质疏松症患者患有肌少症，40.8%的肌少症患者出现骨质疏松症。此外，一项Meta分析显示，骨密度的变化与各种肌肉参数的变化之间的显著相关性[36]，进一步研究发现肌肉收缩对骨骼产生机械负荷与应力刺激可以促进骨骼生长发育、骨密度和骨强度增加[37]。除了生物力学关系外，骨质疏松症与肌少症存在共同的调节因子和信号通路。许多肌源因子和骨源因子共同调节了骨骼肌和骨骼的生长代谢，比较有代表性的有肌肉生长抑制素(MSTN)和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)。MSTN通过PI3K/AKT/GSK-3通路、Samd通路抑制骨骼肌的生长，激活Smad2通路增加骨破坏，促进骨髓间充质干细胞(BMSCs)的成脂分化，从而抑制BMSCs向骨细胞分化。IGF-1的作用与MSTN相反。

肌少症与恶病质和消耗性疾病虽然在病理生理和病因学特征上有很大的不同，但是存在很多共同的分子作用机制，多种组织器官系统共同参与的代谢串扰。研究表明，在癌症患者中，肌肉质量的丧失是一种普遍状况，与疾病分期和体重无关[38]，在不同的肿瘤患者群体中肌少症占比从5%到89%不等[39]。在肿瘤患者中，化疗、激素治疗、免疫疗法和靶向疗法作为全身系统疗法对癌症患者的身体成分和骨骼肌力量影响显著，同时外科手术和放疗也可削弱局部肌肉的力量。研究表明，肌少症与化疗毒性增加、预后不良、术后并发症和更高的死亡率相关[40-41]。

肌肉作为糖皮质激素(GC)作用的主要靶点，决定了糖皮质激素相关性疾病及药物干预对肌少症发生发展起到重要作用。在生理浓度范围内的GC可以改善肌肉功能并且增强体能，超生理水平的GC可导致肌肉质量减少。GC过量分为内源性的和外源性的。内源性的GC过量以库欣综合征(CS)为例。CS是由于各种病因刺激肾上腺皮质分泌过量的GC(主要是皮质醇)而引起的临床综合征，内脏脂肪的积累和骨骼肌的进行性丧失是慢性皮质醇过多症的重要标志。大约60%的CS患者会出现肌肉无力，且骨骼肌状态与病情密切相关[42]。一项纳入134例CS患者的小样本研究显示，CS患者肌少症患病率为52%，而行肾上腺切除术后1年其患病率下降至15%[43]。随着GC越来越多地用于治疗，外源性GC已成为药物性肌病最常见的病因。短期使用GC会引起肌肉的胰岛素抵抗和蛋白质代谢减慢，短期内大剂量使用GC治疗可能造成急性肌少症的发生，而长期过量接触外源性GC治疗会导致肌肉量的进行性丢失[44-45]。机体长期暴露于GC的患者，如患有系统性红斑狼疮或类风湿关节炎等变态反应性疾病、哮喘、器官移植以及肿瘤等患者，肌少症发生的风险均增高[46-47]。

研究显示肌少症与慢性肾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、心力衰竭等多种疾病具有相关性，就目前研究而言，其原因多为代谢异常、激素紊乱、炎症作用、药物作用或疾病相关心肺功能减退引起的运动减少所致，在此不做赘述。

2.4 行动能力受损 行动能力受损与肌少症互为因果，运动减少可造成肌肉的废用性萎缩，肌少症也会进一步降低运动耐量。因此行动能力受损是造成肌少症的关键病因之一，合理的运动处方也是治疗肌少症的重要干预方式。抗阻运动、有氧运动、高强度间歇训练等运动模式均可改善骨骼肌的质量与功能状况，延缓肌肉萎缩。根据不同患者的疾病基础、功能障碍水平、心肺耐量等机体状况定制个体化的运动处方很有必要。

2.5 精神心理因素 美国一项纳入3 421名老年人的观察性研究[48]发现，老年人群中有抑郁症状的患者握力显著下降，Fukumori等[49]的研究也得到相同的结论。一项对33 030例患者的15项观察性研究进行系统性回顾分析[50]，校正了年龄、性别等混杂因素后，结果显示肌少症与抑郁症呈显著正相关。我国一项以691例老年非抑郁症患者为研究对象的前瞻性研究[51]显示，27%的肌少症患者出现新发抑郁，是非肌少症患者的2.7倍，支持上述结论。此外，有研究[52]表明睡眠不足使肌少症的风险增加，且睡眠时长与肌少症关系密切[53]。以上研究均证实精神心理因素与肌少症密切相关。分析其原因，两者可能存在交互作用或存在共同致病因素，如运动不足、营养因素、慢性炎症和激素变化等。此外，正常的睡眠时间可能具有维持肌肉组织正常生理功能的保护作用，具有精神心理疾病的人群其睡眠时长可能相较于正常人短，也是可能的致病原因。

2.6 遗传因素 肌肉质量和肌肉力量是肌少症最重要的评价指标，两者具有很强的遗传性，肌肉强度的遗传率为30%～85%[54-55]，肌肉质量为45%～90%[56-57]。全基因组关联分析(GWAS)提供了肌肉表型的一系列潜在的候选基因，包括HK2、UMOD、MIR873、MIR876、HTR1E、COL4A2、AKAP6、SLC2A11、RYR3、MEF2C、GLYAT、TRHR、SNP、VDR、AR、CNTF、IGF、ACE、ACTN3等，提示肌少症的遗传风险跟上述基因存在强相关性[58]。miRNA构成基因调控网络的一部分,随着高通量测序技术的发展，越来越多的证据表明，大量在序列、结构、表达和功能上存在差异的miRNA分子参与了肌肉质量与力量和肌肉稳态的调节[22]。肌卫星细胞激活介导肌肉的修复和再生，研究表明，box-protein-7(PAX7)作为肌卫星细胞的重要标志基因，调节肌卫星细胞的增殖与分化，参与肌少症的发展过程。遗传因素在肌少症的发生发展中起到重要作用。

3 总结

肌少症是老年人群常见疾病，本质是肌纤维数量与横截面积下降及蛋白质净降解，其发生是多因素共同作用的结果，与多种疾病和预后密切相关。EWGSOP2 2018强调，通过早期有效的干预措施，在预防、延缓、治疗甚至逆转肌少症方面有着越来越大的可能性。AWGS 2019现有的证据表明生活方式干预，特别是运动和营养补充，是治疗的主要手段。《中国老年人肌少症诊疗专家共识(2021)》[59]推荐对所有60岁以上的社区老年人进行社区医疗机构采取“筛查-评估-诊断-干预”肌少症诊断路径，并评估衰弱、跌倒、失能等不良风险，以达到尽早预防及治疗的目的。目前，除外运动处方和营养处方，许多针对肌少症治疗的药物正在研究中，包括激活素受体拮抗剂、肌生长抑制素或激活素抑制剂、雄激素受体调节剂和快速骨骼肌肌钙蛋白激活剂等，相信将来会有更多针对肌少症的治疗方法出现。