镓在医疗领域方面的应用现状及前景展望

李 铁，刘人铭，曹家桢，旷 苗 综述 于 波 审校

1.长春中医药大学（长春 130117）；2.中国生物技术发展中心（北京 100039）；3.中国科学院微电子研究所（北京 100029）

镓（Gallium）是一种是灰蓝色或银白色的金属，以5～15 mg/kg 的浓度存在于地壳中，常常从铝土矿、铅锌矿和铜铁矿中作为一种副产品获得[1-6]。镓的熔点低，约为28.7646℃[7]，在室温状态下可接近液态。对空气极为敏感，在空气中易氧化，生成氧化镓层，氧化镓在水中转化为氧化镓单氢氧化物（GaOOH）的形式，其钝化程度比氧化镓要低得多[7]。镓还具有能和卤素作用生成各种卤化物的特性，所以镓易于与大多数金属形成合金。此外镓还是低毒性金属，镓的某些化学性质与铁（III）相似，是一种应用非常广的金属材料。更重要的是，越来越多的研究显示了其在生物医学应用领域中的潜力，本文对镓及其化合物在生物医学领域的应用现状作以下综述及展望。

1 抗菌

近些年来，抗菌类材料的应用越来越广泛，但是也随之出现了一些问题，抗生素的滥用导致了多种病原生物的抗生素耐药性，并成为全球健康问题，迫切需要新的抗菌策略。抗菌剂主要分为天然抗菌剂、有机抗菌剂和无机抗菌剂三大类[8]。无机抗菌剂具备稳定性高、耐药性好、对环境友好等特点，是未来绿色抗菌剂的重要方向[9]。镓作为无机抗菌剂，对常见的细菌具有较好的抗菌活性，可作为体外抗菌剂单独使用，并对细菌生长及其生物膜的生成起到很好的抑制作用[10]，镓的化合物硝酸镓在与其他药物联用时能够明显抑制细菌生物膜的形成[11-15]。有研究发现硝酸镓对金黄色葡萄球菌增殖不仅具有明显的抑制作用，并且可以清除其生物膜[16-17]。有研究者将硝酸镓和最小抑菌浓度的万古霉素联合应用，结果发现硝酸镓可以提高万古霉素对表皮葡萄球菌生物膜形成的抑制效果，说明镓可以通过提高其他药物药效达到抗菌的目的[18]。铁是一切生物体所必须的营养素，因为Ga3+和Fe3+具有相同的结构和配位层，这就使得铜绿假单胞菌无法区分Ga3+和Fe3+的金属离子内化，在其参与镓内化时，镓可以破坏其铁稳态，从而达到抗菌和抗生物膜活性的目的，所以干扰细菌铁稳态就成为了一种潜在的根除细菌的治疗策略[19-21]。

2 疾病诊断

在核医学中，我们已经熟知的如CT、超声、MRI 等影像手段已经广泛应用于医疗诊断，但是随着更多新型显像剂的出现，我们可以在更深层次的方面如分子水平、受体结构功能以及代谢情况了解病灶，也能够更早发现肿瘤和炎性疾病的原发灶与转移灶。镓凭借其特有属性为新型显像剂提供了新的有效信息，其中研究较多的是放射性核素67Ga[22]和68Ga[23]，并且美国食品和药物管理局（FDA）分别在2016 年和2019 年批准了2 个68Ga标记的放射性药物用于临床[24-25]。

2.1 放射性核素67Ga的应用

一些研究者单独应用镓-67 柠檬酸盐（Ga-67）显像，对残余疾病和预测预后方面的能力进行评估，结果证明Ga-67 可以作为显影剂的成像检查来进行筛选，并且可以很好地评估残余活瘤[26-27]。还有研究者则将CT 和67Ga 显像对比评估纵隔大B 细胞淋巴瘤治疗预后，结果发现67Ga显像可以准确地预测治疗效果，而CT难以区分治疗有效、部分有效或无效[28-30]。ASLANGUL等[31]对无软组织感染征象的糖尿病患者足部骨髓炎使用联合67Ga SPECT和CT成像，结果发现联合67Ga SPECT和CT成像可以更加精准标记疑似感染的骨部分，是一种有效的诊断方法。早在20 世纪就有大量关于Ga-67 应用于感染成像的记载，特别是与肺部相关的感染[32-33]，但由于Ga-67的局限性[34]，例如注射和成像之间的长时间间隔、图像质量不佳等导致近几年关于镓的研究成果相对较少。从临床角度来看，Ga-67成像依然被认为是一种鉴定肺部感染过程的常用工具[35]。

2.2 放射性核素68Ga的应用

68Ga是发生器生产的核素，所产生的镓离子，可以直接用于放射性药物的制备，适用于小分子PET成像，此外还有最常用的金属螯合剂DOTA，常常用于螯合镓[36]，有学者提出68Ga肽段比其他放射性同位素能更加准确检测神经内分泌肿瘤，因为神经内分泌肿瘤具有表达生长抑素受体的独特特征，所以它可以作为放射性核素成像的靶点，有利于68Ga 用于放射引导手术切除可疑病变[37-39]。还有研究证明68Ga-DOTATATE 可以用来测评神经内分泌肿瘤患者肿瘤体积的预后效用[40-41]。为进一探讨，JASON 等通过对比[18F]FDG PET 和68Ga-DOTATATE 成像，证实68Ga-DOTATATE 比[18F]FDG 具有更好的冠状动脉成像、卓越的巨噬细胞特异性，以及更好的辨别高危和低风险冠状动脉病变的能力[42]。部分学者还对高危前列腺癌切除进行术前68Ga-PSMA PET/CT 成像，以更好的完成术前评估[43]。KALAPARA 等[44]对比了mpMRI 和68Ga-PSMA PET/CT在诊断定位原发性前列腺癌肿瘤的成像方式和定位前列腺癌的能力，发现对于怀疑是局部前列腺癌的男性，目前建议在活检前进行mpMRI检查，而对于局部和远处病变的分期原发性前列腺癌以68Ga-PSMA PET/CT为主。

3 充填材料

长期以来，牙体充填修复的主要材料是银汞合金，随着资源的日益紧缺、绿色环保要求的提高，解决银汞合金的汞污染，减少贵金属银的消耗，得到医患双方的重视。随着口腔材料的研究进一步发展——镓合金的出现，既是无毒材料，又消除了汞污染，并且在理化、机械性能方面都可以达到银汞合金规格的要求，镓合金作为一种较理想的口腔填充材料引起了人们的广泛关注。为了更好地应用镓合金这种材料，有学者对新型不含汞的牙体充填材料镓合金细胞毒性进行研究，结果表明镓较铜银汞合金为更合适的充填材料，体现在消除了汞污染并且无毒[45]。部分学者从临床和实验两个方面证实了镓合金具有良好的理化性能及生物学性能，并且对口腔黏膜及牙龈组织无刺激和过敏反应，有很好的封闭性能，是一种良好的牙体修复材料[46-53]，但是也有学者发现，镓合金的抗腐蚀性能欠佳，还需进一步研究[54-55]。

4 镇痛

大量实验和临床研究表明，低强度激光照射对人体有明显的镇痛作用，并且具有全身性镇痛和镇痛后效应的特点，临床激光治疗主要分为氦氖激光治疗和砷化镓激光治疗，以往临床上多采用氦氖激光治疗，但近期有大量研究表明，砷化镓激光治疗的镇痛效果明显优于氦氖激光的镇痛效果[56-59]，卞学平等[60]观察半导体砷化镓激光和低频电脉冲穴位照射镇痛效应的不同，结果发现砷化镓激光照射足三里穴可提高家兔基础痛阈，以照射后15 min镇痛效应最佳，并提示穴位照射兴奋刺激的传导还与外周神经有关。王燕等[61-62]应用砷化镓半导体激光治疗仪时发现，半导体低能量激光具有不发散、不被人体组织吸收的特点，并且可以到达机体深部，缓解肌纤维紧张度，达到镇痛效果。

5 其他应用

砷化镓激光不仅可以镇痛还可以治疗疾病，有学者应用砷化镓激光治疗，证明砷化镓激光能够减少氧化应激和胶原蛋白的合成，并有效地减少炎症，加速软组织愈合，有利于冷冻损伤后肌肉再生[63-64]。镓盐类药物例如像硝酸镓Ga（NO3）3被美国国家癌症研究所指定为研究药物，因为镓与铁具有相似的化学特性，能够与铁结合蛋白相互作用并破坏铁依赖性肿瘤细胞的生长，从而达到抑制细胞摄取铁和破坏细胞内铁稳态的目的进行抗肿瘤[65]。硝酸镓作为一种抗肿瘤药物，还被发现与骨代谢和降低血液中的钙含量有关[66]。这促进了大量关于硝酸镓治疗骨性疾病的研究。国内研究者探讨硝酸镓治疗雌激素缺乏性骨质疏松的效用，证实硝酸镓通过提高胶原含量，降低羟脯氨酸含量从而改善骨质疏松症骨代谢的情况[67-69]。杜恒等[70]还探讨了氯化镓GaCl3对Walker 256癌骨侵袭的作用，结果发现氯化镓GaCl3对Walker 256 癌产生的溶骨性的骨质破坏有一定的抑制作用。国外研究者发现镓干扰癌细胞和破骨细胞之间的相互作用，减少骨溶解性病变，并限制肿瘤细胞在骨转移部位的生长，从而发挥对乳腺癌的骨转移的抑制作用[71-72]。此外,在体外实验中，麦芽酚镓作为浓度明显低于硝酸镓的抗肿瘤药物，可以抑制淋巴瘤和肝癌细胞系的增殖，说明麦芽酚镓作为一种抗肿瘤药物可能具有更强的疗效[73]。与此同时，镓同样可以作为药物载体发挥作用[74]。

6 小结与展望

镓不仅可以作为稳定性核素应用于抗菌、材料填充、疾病治疗、激光镇痛以及药物载体等生物医学领域，还可以作为放射性核素应用于疾病诊断，应用前景广阔。

但是镓的化合物在使用时，会受到多种因素的影响，在临床上的安全性评估还有很多不完善，包括镓及其合金的毒性，体内毒性、体外毒性或是在具体器官如肾脏或肝脏中的生物蓄积性都有待进一步研究。当然，镓的毒性和限制性并不绝对，可以通过相关方法改善。此外，尽管镓及其化合物已经广泛应用于生物医学，但是相对于其他固态金属，或其他液态金属，其研究和应用仍然处于初级阶段。

鉴于镓的各种性质，在中医的研究方面也有许多值得深入探讨的应用，如镓合金针具用于提高针刺的抗菌及镇痛作用，镓及其化合物用于结合中药提高中药的载药效能，镓加入穴位敷贴制剂以增加药物经皮渗透的效能等等，对于中医药重大装备的研发有着非常重要而积极的作用，可以为中医药的现代化提供新思路。

（利益冲突：无）