肝癌的放射性粒子植入方式研究进展

杨腾蛟，张 力

(1.运城市中心医院放疗科，山西运城 044000；2.承德医学院附属医院肿瘤科)

原发性肝癌根据其组织学来源可分为肝细胞癌、肝内胆管癌和混合型癌，其中肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)占比约85%~90%。原发性肝癌的主要危险因素包括：感染乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎，食用被黄曲霉毒素污染的食物，以及其他原因引起的肝硬化等[1]。肝癌恶性程度高，预后较差，自然病程平均生存期仅有1~4个月，发病率居我国第4位，死亡率在我国占第2位，是我国癌症死亡的主要原因之一，并且预测未来我国肝癌发病人数还会逐步上升[2]。

早期肝癌首选手术治疗，但多数患者发现肝癌时已是中晚期，失去了手术治疗的机会，而且部分病人手术之后还会局部复发[3]。对于不能手术的中晚期病灶以及复发灶、转移灶可采用肝动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization，TACE).、放射治疗及其他局部治疗方法进行姑息减症治疗。射频消融可作为早期肝癌手术的替代治疗手段，其优点是微创、对周围组织损伤小，但其3年复发率高达50%[4]。肝癌是放射敏感肿瘤，但全肝照射的耐受性较低，这限制了外放疗在中晚期肝癌中的应用。TACE是通过导管选择性地插入到肿瘤供血动脉，然后将化疗药物及栓塞剂注入到供血动脉，起到栓塞血管和区域性化疗的目的。TACE治疗肝癌可使肿瘤乏血供死亡，是中晚期肝癌的重要治疗手段，但TACE术后残留肿瘤细胞会通过侧支循环建立新的血液供应，导致治疗失败，对部分乏血液供应的肝癌细胞，其疗效较差，而且随着手术次数的增加，其有效性明显下降。多项研究显示，TACE结合放射性125I粒子植入治疗肝癌，能够明显延长患者的生存期，提高其生活质量，且没有增加治疗的副作用[5-8]。放射性粒子植入在中晚期肝癌、肿瘤术后残留或复发、合并门静脉癌栓患者的治疗中占有重要的地位[9]。放射性粒子植入作为治疗恶性肿瘤一种近距离放疗手段，放疗剂量是影响其疗效的关键因素，而放疗剂量又受粒子植入方式的影响。本文就125I放射性粒子植入治疗肝癌的植入方式进行总结和分析。

1 手术联合125I放射性粒子植入

肝部分切除术目前仍然是治疗早期肝癌的主要手段，但是手术后的结果不尽令人满意，40%~80%的患者术后5年内会发生复发，因此，如何防止术后复发成为提高手术患者预后的关键。一项对照研究显示，将68例接受根治性肝切除术的肝细胞癌患者随机分为辅助近距离治疗组和支持治疗组，辅助近距离放疗组在肿瘤切缘进行125I放射性粒子植入，支持治疗组接受最佳支持治疗，辅助近距离放疗组的1、3、5年无复发率分别为94.12%、76.42%和73.65%，其1、3、5年OS率分别为94.12%、73.53%和55.88%，与对照组相比，辅助近距离放射治疗显着延长了TTR，并增加了术后的OS率，而且没有严重不良反应发生[10]。吕进等[10]手术联合125I粒子植入治疗肝癌的临床研究，纳入的患者多为不完全切除或有不良预后因素的肝癌患者，术后4周患者的AFP、CEA等值均有不同程度的降低，术后影像学评估示局控率较高，认为125I粒子植入治疗可以提高中晚期肝癌患者的生存期和生活质量。

2 超声引导下125I放射性粒子植入

超声引导下125I放射性粒子植入是术者在超声实时引导下，将125I放射性粒子植入到肿瘤病灶。在超声引导下进行125I放射性粒子植入快捷、简便，在穿刺过程中能够及时调整进针角度和深度，以避开周围的重要血管和器官，但超声引导进行粒子植入会将气体带入肿瘤病灶内，导致肿瘤病灶显示不清，干扰手术操作，部分病例因粒子分布不均还需进行二次手术治疗[11]。目前，会阴平面模板辅助的经直肠超声引导放射性125I粒子植入已经成为早期前列腺癌的标准治疗方案。苏伟力等[12]的回顾性研究显示，在超声引导下进行放射性粒子植入治疗复发性肝癌，其术后1、3、5年的总生存率为91%、81%、50%，平均无进展生存时间为27.6个月，中位无进展生存时间为23.2个月。杜思韵等[13]在超声引导植入放射性125I粒子治疗腹部恶性肿瘤，其疼痛缓解有效率为87.35%，肿瘤局部控制有效率为76.06%，手术并发症如腹腔积液、发热及腹胀等的发生率为19.01%。在一项超声引导下放射性粒子植入治疗肝细胞癌的回顾性研究中，所有的患者均成功地完成了125I放射性粒子植入术，没有患者出现严重的并发症，其术后局控率达到83.3%，6个月的无进展生存率和总的生存率为46.4%和83.6%，中位无进展生存时间为5个月，中位生存时间为15个月[14]。

3 MRI引导下125I放射性粒子植入

随着多种磁兼容性介入设备如穿刺针、手术操作台、麻醉机等的成功研制，磁共振引导下进行介入手术取得了较大的进展。磁共振具有多参数成像、任意方向成像的特点，可以精确显示穿刺针的进针部位、方向和深度，并且由于磁共振的血管流空效应和流入增强效应，无需对比剂就可分辨血管与周围组织结构的关系，可以减少因反复穿刺导致的出血及周围器官损伤等并发症的发生。由于磁共振具有较好的软组织分辨率，其在关节、软组织及中枢神经系统的介入手术中具有独特的优势[15]。另外，磁共振无电离辐射，可以减少对医务工作者和患者的放射损伤[16]。但磁共振引导下进行放射性粒子植入术也有缺点，比如磁共振设备体积大、手术时间较长，粒子在磁共振图像中显示不清，术后还需进行CT扫描进行粒子分布以及放射剂量的验证。林征宇等[17]应用1.5T MRI引导125I粒子组织间插值治疗恶性肿瘤，其穿刺针在MR上能清楚显示，病灶完全缓解率达到49.49%，局控率达到92.93%，未见大出血和胆瘘等并发症发生。许玉军等[18]在1.0T磁共振引导下，结合呼吸门控技术进行125I粒子植入治疗晚期胰腺癌，患者中位生存时间为14.7个月，III期和Ⅳ期的中位生存时间分别为16.3个月和5.9个月，未出现胰腺炎、肠瘘、腹腔出血等并发症。

4 CT引导下125I放射性粒子植入

4.1 CT引导下徒手穿刺

2002年以来，有些国内学者将CT引导技术引入放射性125I粒子植入治疗头颈、腹部、盆腔和胸部的复发实体恶性肿瘤，极大地提高了粒子植入的准确性，并且开展了一系列临床研究，扩大了粒子植入的适应证[19-24]。郑树成等[25]在螺旋CT引导下进行125I放射性粒子植入治疗肝癌，直径小于5cm的病灶16例，完全缓解4例，部分缓解8例，稳定3例，进展1例，总有效率为75%；术前术后血清总胆红素、白蛋白、转氨酶水平无显著性差异。其认为靠近血管、胃肠道、胆道和横膈的病灶适合放射性粒子植入，对于直径大于5cm的病灶，应采用粒子植入联合其他的治疗手段（如TACE、RFA等）进行综合治疗，此研究的不足在于随访时间较短，未统计粒子植入术后患者的生存时间。李保国等[26]在CT引导下放射性125I粒子植入治疗难治性肝癌，94个病灶中，完全缓解32个，部分缓解48个，稳定9个，进展5个，有效率为85.1%，术后1年生存率约为75%。

4.2 3D打印模板辅助CT引导下125I放射性粒子植入

虽然单纯CT引导下放射性粒子植入疗效显著，但目前仍存在以下问题：（1）由于患者体位的改变、器官的呼吸运动及骨性结构对手术操作的影响，术后计划难以与术前计划保持完全一致。（2）目前尚无规范的手术操作流程，主要依靠术者经验进行粒子植入，难以保证放疗剂量的均匀性，容易出现剂量的冷点和热点，增加手术并发症的发生以及影响粒子植入的疗效。（3）部分病灶形态不规则，周围组织结构复杂，术中需进行多次CT扫描，手术时间较长，部分体质较弱的病人不能耐受，也容易增加并发症发生的风险[27]。针对上述问题，很多学者采用3D打印模板辅助放射性粒子植入治疗恶性肿瘤。高贞等[28]的3D打印模板与徒手穿刺125I粒子植入治疗浅表转移癌的剂量学对比分析显示，模板组的术前术后D90差值较传统组更小，模板组的术前术后计划具有较好的一致性。Han等[29]的3D打印模板辅助125I放射性粒子植入治疗肝脏恶性肿瘤的研究显示，模板组较徒手穿刺组的手术时间更短，并且模板组的D100、V100等值更加接近处方剂量，但两组的术后2个月有效率分别为86.7%和84%，差异无统计学意义。Huang等[30]的3D打印模板在放射性125I粒子植入治疗局部晚期胰腺癌的应用显示，模板组的术前术后D90值无明显差异，术后V100和V150分别为（91.05±4.06）%和（64.54%±13.40）%，可以满足治疗要求，提示模板组较剂量组具有更好的剂量学参数。

5 结语

综上，放射性125I粒子植入已经成为多种实体恶行肿瘤的补救性治疗手段，随着3D打印技术的发展，其在放射性粒子植入治疗中的应用也得到了推广。目前，有些回顾性研究显示，3D模板辅助放射性粒子植入的剂量学参数更优，手术并发症较少，手术时间更短，患者更容易耐受，但仍需更多的随机临床对照研究对其有效性、安全性进行进一步评价。