以低磷血症伴凝血及肝功能异常为首发表现的1型酪氨酸血症

刘苏颖， 麻宏伟

佝偻病虽然是儿科常见疾病，但普通的症状也可能隐匿着不普通的病因，这需要我们对“佝偻病”这样一个症状性诊断建立清晰的诊断思路，通过详细病史的询问和选择适当的检查，寻求佝偻病真正的病因。

1 病例资料

患儿男，26个月，因“佝偻病伴肝功及凝血功能异常”于发育儿科就诊，18个月会走，目前走路不稳，摇摆步态，母乳喂养至1岁，6个月出牙，未规律补充维生素D和钙，每日奶量约250 mL，语言发育与同龄儿基本相似。生后发现尿道下裂，1岁起有反复鼻衄病史，17.5个月因恶心呕吐后发现肝功能异常，转氨酶升高，保肝药物治疗至今，转氨酶未见明显下降，出生史及家族史无特殊。查体：身高86 cm(X-0.9SD)，体质量13 kg(X+0.5SD)，体型中等，步态摇摆，行走困难，胸廓未见肋缘外翻，心肺未见明显异常，腹软，肝脏肋下3 cm，剑下3 cm，脾脏肿大，肋下约2 cm，膝内翻，双膝间距3 cm。辅助检查：血钙2.25 mmol/L，血磷0.63 mmol/L，碱性磷酸酶1 215 U/L，25羟维生素D341.5 μg/L，1,25双羟维生素D315.22 ng/L。甲状旁腺激素60.51 ng/L，双手腕及双膝关节X线：干骺端膨大呈杯口状改变。24 h尿钙5.00 mmol/L，24 h尿磷30.70 mmol/L。肝功能：门冬氨酸氨基转移酶67 U/L，丙氨酸氨基转移酶49 U/L，γ-谷氨酰基转移酶315 U/L。凝血五项：凝血酶原时间13.8 s，凝血酶原标准化值1.3，活化部分凝血活酶时间47 s。血糖3.97 mmol/L。肝胆脾超声：肝脏增大、肝内可疑血管内皮细胞瘤；脾脏增大、脾囊肿。肾功能及肾脏超声未见异常。尿常规：尿糖(+),尿蛋白(++),尿pH值6.5。血气pH值7.32，实际碳酸氢根17 mmol/L，实际碱剩余-7.8 mmol/L，氯离子112 mmol/L，钾离子3.1 mmol/L。甲胎蛋白：4 085 μg/L。发育评估智力：85，中下，运动：72边缘，神经测试：正常。血串联质谱遗传代谢病检测：酪氨酸及琥珀酰丙酮二者明显升高。高通量全外显子检测显示患儿为FAH基因复合杂合突变，exon 8杂合突变c.614T>C(p.F205S)和exon 12杂合突变c.972G>T(p.W324C)，其中c.614T>C(p.F205S)来自父亲，c.972G>T(p.W324C)来自母亲，依据ACGM指南，判断两者突变均为有害突变，综合患儿病史、查体及辅助检查，诊断为酪氨酸血症1型。

2 讨论

酪氨酸血症是由于酪氨酸分解代谢途径中酶的缺陷导致的血浆酪氨酸明显增高，根据酶缺陷的种类不同分为3型，1型酪氨酸(HT-1)也被称为肝肾型酪氨酸血症，可引起最严重的代谢紊乱，发病率约1/100 000，国内无确切发病率数据。HT-1主要临床表现为肝脾大、厌食、贫血、佝偻病、出血倾向、生长迟缓、黄疸及呕吐腹泻等，少部分出现易激惹、嗜睡等神经系统症状[1-2]，本例患儿有肝脾大、佝偻病、出血倾向、呕吐的表现。该病是一种常染色体隐性遗传病，由FAH基因突变导致。FAH基因位于常染色体15q25.1，包括4个外显子，DNA长度为35 kb，迄今为止报道过100余种突变类型，剪接突变c.1062+5G>A(IVS12+5G→A)是该人群中最常见的突变(约占HT1报告的等位基因的90%)，通过检索HGMD、OMIM及Clinvar等疾病数据库，未见本例患儿2个基因变异的相关性报道。FAH基因主要在肝脏及肾小管细胞中表达，引起继发的肝脏及肾脏结构功能改变。临床上按发病年龄不同本病可分为急性、亚急性和慢性型，急性型于生后2个月内发病，常于3～9月龄死于肝衰竭，亚急性型症状出现在2～6个月，慢性型常于6个月后出现症状，该患儿起病隐匿呈进行性，考虑为慢性型。HT-1的治疗有三种，分别为低酪氨酸及苯丙氨酸的饮食治疗、尼替西农药物治疗及肝移植。目前已不提倡单一的饮食治疗，而是药物联合饮食治疗，以此来改善仅药物治疗导致的酪氨酸增高而引起的神经认知降低[3-6]，由于本例患儿诊断时年龄超过2岁，且患儿甲胎蛋白水平高，发生肝癌的患病率显著升高[7]，药物治疗效果可能不理想，结合目前国内购药困难且价格昂贵的情况，建议肝移植治疗，并已于上海完成了肝移植。

本例患儿自16个月起因“恶心呕吐、运动发育迟缓、尿道下裂”等主诉反复于不同科室不同医院就诊，过程中发现患儿转氨酶升高、凝血异常、骨平片干骺端佝偻病改变，在辗转了两家医院多个科室经历10个月后最终得以确诊，其曲折且漫长的诊疗史给我们带来了很多思考，尤其对低磷性佝偻病的诊疗思考。

以膝内翻(“O”形腿)为表现的小儿佝偻病是发育儿科常见病，临床上常见的主要分为营养性佝偻病、低血磷性佝偻病、抗维生素D性佝偻病和低碱性磷酸酶血症等[8-9]。本例患儿以低血磷性佝偻病来诊，但同时合并肝功能及凝血功能异常，考虑继发性低磷性佝偻病，其病因主要包括范可尼综合征、肾小管酸中毒、慢性肾衰竭及肿瘤性骨软化症等。按继发性低磷性佝偻病进一步予患儿完善血气离子、肾功、尿常规、24小时尿钙磷的化验检查。结果本例患儿血气离子存在低钾高氯性酸中毒，尿常规中尿糖及尿蛋白阳性，结合患儿病史及查体提示范可尼综合征。范可尼综合征亦分为原发性及继发性，由于本例患儿合并了肾脏以外其他系统问题，考虑为继发性范可尼综合征可能性大，根据我们的临床经验，疑诊1型酪氨酸血症，补充甲胎蛋白及串联质谱检查，结果甲胎蛋白、酪氨酸及琥珀酰丙酮均异常升高，支持1型酪氨酸血症的诊断，最后通过基因检查明确诊断。

原发性佝偻病是发育儿科常见疾病，但是合并多系统问题的继发性佝偻病同样不能忽视，详细的病史询问和病因分析及适当的检查将有助于提高我们对以“O型腿”佝偻病为表现的一类疾病的诊断效率。