抑郁伴睡眠障碍核脑影像成像技术的研究进展

张 琴，侯勇哲，王 琳（通信作者），张宏杰，赵小菊，张 伟，李汶玲，南 霞

（1 甘肃中医药大学第一临床医学院 甘肃 兰州 730000）

（2 甘肃中医药大学附属医院放射科 甘肃 兰州 730000）

抑郁症是一种常见的精神疾病，其特征为情绪低落、睡眠障碍和认知能力下降[1]。世界卫生组织于2018 年公布全球抑郁症患者已经超过了30 亿[2]。我国人群抑郁症终身患病率为6.9%，12 个月患病率为3.6%[3]。据统计，约60%～80%的抑郁症患者存在睡眠障碍症状[4]，且抑郁程度越重，伴发睡眠障碍风险就越高，因此研究者们认为睡眠障碍可能是抑郁症疾病早期标志[5]。目前基础研究主要围绕神经递质以及神经内分泌功能紊乱假说来阐述其发病机制，临床研究则以睡眠和认知功能障碍为研究热点。

近年来，脑神经影像学的发展为抑郁症睡眠障碍的诊断、治疗及发病机制提供了新的方法与思路，许多学者从脑结构及脑功能方面对抑郁症的神经生物学机制进行研究并取得了重要的进展。与此同时，神经影像学方面的理论认为[6]内表型是连接疾病症状特征和治病基因以及通路之间的生物学改变。基于静息态脑功能磁共振成像（resting-state cerebral functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）被广泛用于抑郁症发病机制的研究。目前，关于抑郁症睡眠障碍核脑影像成像技术（nuclear brain imaging technique，NBIT）主要包括正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）、功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等。

NBIT 是以核辐射技术与现代图像理论相结合的方式，利用与核辐射有关的物理量在研究对象中的衰减规律或分布特性获取研究对象内部的具体详细信息，经过计算机的高速处理后可以重建出研究对象的内部图像[7]，为临床诊断提供一种可视化的检查手段。

1 PET

PET 成像技术是利用正电子核素标记的化合物作为示踪剂对生物体内相应的生理或生化过程进行示踪，通过断层成像的方式显示示踪剂在生物体内某种分子或细胞的分布情况[8]，进而反映生物体的功能或状态。Nofzinger 等人[9]使用PET 评估受试者在清醒和快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠期间局部脑葡萄糖代谢，发现抑郁症患者从清醒到REM 睡眠期间脑干网状结构的激活增加可能与抑郁症患者的情感失调有关，在REM 睡眠状态下，抑郁症中边缘/旁边缘和前额叶回路的功能改变会加剧，抑郁症特有的睡眠障碍可能反映了这种失调。Ebdlahad 等人[10]使用[18F]-氟-2-脱氧-D-葡萄糖PET 比较13 名患有创伤后应激障碍的成年人和12 名患有重度抑郁症（major depression disorder，MDD）的成年人在清醒和REM 睡眠期间的大脑活动模式。其结果观察到，在MDD 患者中，与清醒者相比，REM 睡眠的特征是边缘和旁边缘大脑区域的激活，MDD与边缘和旁边缘区域的觉醒和REM 高代谢有关。此外，Germain 等人[11]应用PET 研究抑郁症患者REM 睡眠期间眼动的功能性神经解剖学相关性发现，丘脑皮层网络功能异常导致MDD 患者的睡眠异常和非恢复性睡眠症状，平均REM 计数与双侧纹状皮层、后顶叶皮层以及内侧和腹外侧前额叶皮层的相对区域大脑葡萄糖代谢率有着正相关性。综上可以看出PET 成像技术在抑郁症睡眠障碍方面的研究几乎都是关于抑郁症REM 睡眠的，并且文献比较旧。

PET 的优势在于可以对生物体进行特异性显像，临床上采用不同的示踪剂就可以实现对人体不同方面的显像，如葡萄糖代谢、蛋白质、神经递质等，因此，开发新型的显像剂一直都是PET 研究领域中的热点。然而，关于PET 在抑郁伴睡眠障碍方面的应用近年来比较少，究其根本可能有如下原因：首先，由于rs-fMRI具有无辐射电离损伤、空间和密度分别率高等优势，已逐渐替代了PET 在脑功能方便的应用；其次，PET 检查费用昂贵，很少有病人愿意自费来做检查；最后，相较于fMRI，PET 图像中缺少足够的结构信息[8]，不能很好地满足科研需求，这也使得PET/CT 以及PET/MRI等多模态融合成像技术的出现，实现了多模态之间优势互补。因此，在今后不断提高时间和空间分辨率是PET成像设备研究的努力方向。

2 fMRI

fMRI 是一种通过生理活动研究大脑皮层某些部位的神经活动，是研究全脑活动模式及其相互关系的理想方法。主要分为rs-fMRI 与任务态fMRI（taskingstate fMRI，ts-fMRI）。rs-fMRI 是指被试清醒、平静呼吸状态下脑内神经元的自发活动情况。ts-fMRI 是指让被试执行指定的任务从而获得相应脑区的变化情况。目前，rs-fMRI 数据分析方法主要包括功能连接、局部一致性（regional homogeneity，ReHo）和低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）、比率低频振幅[12]等。众多研究表明，抑郁症睡眠障碍患者常存在不同脑区异常，伴与不伴睡眠障碍的抑郁症患者可能与广泛的脑网络、神经环路功能异常相关[13]。如Wang 等人[14]发现失眠患者存在纹状体与默认网络异常的功能连接，其功能连接异常可能与自我再适应、认知和情绪调节过程中奖赏机制失调有关，从而促使负性情绪产生，认知功能破坏。因此，情绪认知相关脑区功能可能同时介导抑郁和失眠症状的产生。赖明君等人[15]对19 名首发抑郁症患者和10 名健康者进行了多导睡眠脑电图监测和rs-fMRI 扫描，其研究结果发现前额叶功能异常会导致对边缘系统控制不足，从而引起情绪调节环路的异常，加强了患者入睡前对睡眠的预期焦虑，进一步加重睡眠障碍。马天虹等人[16]对50 名首发抑郁症患者和50 名健康者进行rs-fMRI扫描，磁共振数据采用DPARSF 软件的ReHo 分析方法分析，其研究结果表明伴睡眠障碍抑郁症患者左枕中回、右颞中回以及右额叶运动区的ReHo 升高，左顶下回、左眶部额下回、左小脑后叶、右梭状回、左颞下回以及右缘上回的ReHo 降低。张午阳等人指出[17]，睡眠障碍会导致抑郁症患者丘脑、左扣带回、左海马体及右海马旁回大脑自发活动下降，且睡眠障碍因子分与右顶上回平均ALFF 值呈正相关，与左丘脑、右丘脑、左扣带回、左海马体及右海马旁回平均ALFF 值呈负相关。截至目前所查阅到的文献还没有发现有抑郁伴睡眠障碍患者ts-fMRI 的研究。

总之，rs-fMRI 是一项无创、方便且快速的成像技术，正为研究抑郁伴睡眠障碍患者相关脑区的异常活动改变提供了可能，虽然目前关于抑郁症睡眠障碍患者fMRI的研究开始崭露头角，但是由于样本大小、数据分析及统计方法的差异针对各脑区的异常特征性改变尚缺乏一致性研究结果。因此，今后研究者们仍需继续扩大样本量，尝试采用不同的研究设计及统计方法进行聚焦性的研究以更好地指导抑郁症伴睡眠障碍的临床诊疗，以期为抑郁伴睡眠障碍患者的早期筛查、诊断及治疗提供客观的影像学依据。

3 MRI

MRI 是以体外高磁场和体内组织原子中自旋的质子相互作用产生纵向磁化为基础的一种无创脑成像技术。Yu 等人[18]将受试者分为MDD 伴有严重失眠组，MDD伴有轻微失眠组，原发性失眠者伴有严重抑郁组和原发性失眠伴有轻微抑郁组。采用一般线性模型探讨抑郁或失眠引起的皮层厚度和容积的变化以及抑郁和失眠的相互作用。其研究结果观察到抑郁症皮层厚度的主效应位于顶上回、中扣带回皮层和海马旁回，而失眠皮层厚度的主效应位于后扣带皮层，两者的交互效应表现为右侧眶额皮层的灰质容积减小，总之，眶额皮质可能是失眠和抑郁症共病的神经病理机制的核心区域。

综上，由于现有抑郁症伴睡眠障碍患者MRI 研究周期比较短且缺乏长期随访。因此，很难发现其规律，未来研究者们应该注重随访及进行多中心、大样本研究，以期探索抑郁伴睡眠障碍的病理基础及诊断依据。

4 总结与展望

目前，关于抑郁伴睡眠障碍的NBIT 研究以fMRI 为主，fMRI 中的rs-fMRI 在神经影像脑功能方面具有较大的优势和潜在的应用价值，相关研究尚缺乏一致性的结果，且国内外研究均以中国人群为主。然而PET 在抑郁伴睡眠障碍的诊断方面研究报道较少且文献比较旧。因此，今后的研究中应注意针对不同人群、不同亚型的抑郁症患者联合fMRI 和PET 进行多中心、大样本研究，以深入了解抑郁伴睡眠障碍的NBIT 表现，进而从神经影像学方面为抑郁伴睡眠障碍的早期诊断提供理论指导和客观的影像学依据。