NLR、PLR 在慢性阻塞性肺疾病进展、预后中的相关研究

何冬兰，李 文

（1.广东医科大学第一临床医学院，广东 湛江 524023；2.广东医科大学附属医院呼吸与危重症医学科，广东 湛江 524002）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）简称慢阻肺，是以持续气流受限为特征的慢性炎症疾病。由于慢阻肺风险因素的持续暴露和人口老龄化，预计未来几十年慢阻肺的负担将会增加[1]。2018 年全球疾病负担（global burden of disease，GBD）数据表明，虽然慢阻肺每10万人群的标准化伤残调整寿命年明显下降（66.4%），但其在负担最重的前25 个疾病中仍位居第3 位，仅次于缺血性心脏病和脑卒中[2]。我国40岁以上人群慢阻肺患病率高达13.7%，其死亡率和疾病负担单病种排名均居第3 位[3]。慢性炎症是慢阻肺的特征性改变，其主要涉及肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、T 淋巴细胞（主要是TC1、TH1 和TH17 细胞）以及从循环中招募的固有淋巴样细胞的数量增加，而炎症细胞中以中性粒细胞介导的气道炎症为主[4]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是指患者以呼吸道症状加重为特征的临床事件，其症状变化程度超过日常变异范围，并导致药物治疗方案的改变，通常由呼吸道感染诱发[1，5]。在急性加重期，低水平的炎症反应会急剧升高，在炎症趋化因子作用下，大量中性粒细胞被激活并粘附于呼吸道内皮细胞，进而诱导泌丝氨酸蛋白酶等释放，导致肺泡的破坏，加速肺气肿的进展[6，7]。此外,血小板一定程度上调节炎症反应，而血小板介导的炎症因子释放亦是慢阻肺重要的发病机制之一，也是慢阻肺预后的独立预测因子[8]，并在慢阻肺发展过程中呈现血小板和中性粒细胞升高，而淋巴细胞计数下降的现象。本文主要就中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板细胞计数/淋巴细胞计数比（platelet to lyrnphocyte ratio，PLR）与慢阻肺病情进展、预后相关的研究进行综述，以期为临床治疗提供参考。

1 NLR 在COPD 中的预测价值

NLR 是两种不同却又相互补充的免疫途径相关细胞计数的比值，综合了两个不同作用的炎症系统，因此其较两个单一的指标（中性粒细胞及淋巴细胞）具有更好的预测作用[9]。国内外多项研究表明[10-13]，NLR 在慢阻肺稳定期升高，在病情加重时进一步升高。一项关于NLR 与慢阻肺的前瞻性研究中共纳入148 例研究对象，其中慢阻肺急性加重组59 例、稳定期组61 例及28 名健康对照组，结果显示慢阻肺急性加重组中NLR 值明显高于稳定期组和健康对照组，且慢阻肺急性加重期患者恢复期NLR 值显著降低[14]。另一项回顾性研究中同样发现[15]，与慢阻肺稳定期及健康人群相比，急性加重期慢阻肺患者NLR 显著升高；此外NLR 值与C 反应蛋白呈显著正相关（P＜0.001），说明NLR 是类似于C 反应蛋白的炎症指标。可见，NLR 不仅可似传统炎症指标CRP 一样反映炎症过程，还可随病情严重程度的改善而下降，是反映炎症严重程度和预测预后的有效指标。对于慢阻肺患者NLR 升高的可能解释是慢阻肺患者体内持续存在慢性炎症反应及免疫功能受损，在急性加重期低水平的炎症反应急剧升高，炎症反应进一步放大，中性粒细胞和淋巴细胞的比例失衡，进而引起NLR 明显升高[16]。

Lu FY 等[17]研究发现，1 年内急性加重≥2 次的慢阻肺患者的NLR 值明显高于急性加重＜2 次的慢阻肺患者，且在Logistic 回归模型分析显示，NLR 值与预后不良发生率均呈正相关（P＜0.05），这可能与慢阻肺患者反复感染、免疫功能进一步下降，导致中性粒细胞与淋巴细胞之间明显失衡有关。关于NLR诊断慢阻肺急性加重的截断值方面，Sakurai K 等[18]对274 例慢阻肺患者进行了为期3 年的观察，结果发现NLR=2.7 是预测慢阻肺中度或重度加重的最佳截断值。而另一研究则显示[19]，NLR 升高与慢阻肺急性加重期的诊断临界值是3.34，其敏感度、特异度和曲线下面积的中位数分别为80%、86%和0.86。综上说明，NLR 值升高与慢阻肺急性加重密切相关，是预测急性加重的有效指标，但关于诊断价值及截断值方面，由于患者自身因素及外界因素的影响，无法统一衡量，仍需结合患者实际情况分析。

中性粒细胞和淋巴细胞的相互作用可导致持续性肺组织损伤，推进慢阻肺进展，影响慢阻肺的预后生存价值。Yao C 等[20]对303 例AECOPD 患者的回顾性研究中分析了NLR 和PLR 预测AECOPD 患者住院死亡率的关系，发现AECOPD 死亡组的NLR和PLR 水平高于AECOPD 存活组（P＜0.05）；NLR=6.24 时，NLR 预测住院死亡率的敏感度、特异度和AUC 值（分别为81.08%、69.17%和0.803）优于PLR=182.68 时的灵敏度、特异度和AUC 值（分别为64.86%、58.27%和0.639），联合NLR 和PLR 时的最佳AUC 值为0.8。Teng F 等[21]研究表明，NLR 预测28 d 死亡率准确性明显高于白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞计数的准确性。Xiong W 等[22]研究认为，当NLR 截止值为3.3 时，慢阻肺急性加重后2 年内死亡概率增加接近4 倍。另有研究中认为[23]，NLR 联合PLR 或嗜酸性粒细胞计数预测慢阻肺预后具有协同作用，可提高诊断的敏感性及特异性，说明NLR 在随炎症严重程度变化时，可体现炎症细胞对肺组织的损伤程度，其预测价值优于单一炎症指标。而PLR虽然是两种炎症细胞的综合反应，但由于血小板与感染程度呈负相关[24-27]，严重感染会出现血小板下降，从而降低PLR 的预测价值。总的来说，NLR 在预后尤其死亡率方面具有一定的优势，联合其他炎症指标综合分析可提高预测慢阻肺死亡率的准确性。

2 PLR 在COPD 中的预测价值

PLR 是血小板与淋巴细胞的比值，亦可反映慢阻肺的炎症程度，是慢阻肺病情变化的预测指标。在慢阻肺急性加重期，炎症反应或感染程度较重，机体内会出现大量的炎性介质或细胞因子，激活血小板，出现血小板聚集、黏附导致其消耗和破坏，进而促进机体骨髓生成、释放血小板，呈现血小板升高现象[28，29]。

有研究表明[30-32]，PLR 在慢阻肺中亦呈现与NLR 相似的上升趋势。El-Gazzar AG 等[33]研究发现，慢阻肺稳定期患者的NLR 值和PLR 值（分别为2.24±0.56 和157.1±28.36）明显高于对照组的NLR值和PLR 值（分别为1.31±0.23 和102.82±3.99，P＜0.0001），而急性加重期NLR 值和PLR 值又明显高于稳定期（P＜0.0001），且慢阻肺急性加重期PLR 中位数可能是稳定组的3.5 倍。Liu X 等[34]关于PLR 与COPD 的研究中也证实，PLR 值与慢阻肺病情加重呈显著正相关，是在调整参数后Logistic 回归模型中仍相关的可靠相关指标，且PLR 联合性别、COPD 年份和SGRQ 评分可增加预测慢阻肺加重的准确性（最佳AUC 值为0.806）。血小板亦参与慢阻肺发生、发展的过程，除去重症感染对血小板的影响，慢阻肺炎症反应过程中会刺激骨髓中的血小板生成，循环中血小板计数将增加。因此PLR 作为血小板和淋巴细胞的综合指标，亦可类似于NLR 值随病情加重而升高，是预测慢阻肺急性加重的有效指标。

PLR 也是慢阻肺预后的预测指标。Kumar P等[35]研究发现，PLR 与90 d 死亡显著相关，PLR≥235 预测90 d 死亡率的敏感度为63%，特异度为74%。El-Gazzar AG 等[33]研究中得出类似结论，PLR是预测COPD 死亡率的有效指标，但其敏感性不如NLR。另有研究表明[36，37]，PLR 值与住院死亡率无明显关系，其涉及的机制可能是血小板数量与感染的严重程度呈负相关[24]，在慢阻肺急性加重期存在血小板的破坏与生成，当严重感染时其破坏大于生成，血小板不升反降，从而影响NLR 作用，因此PLR 的灵敏度低于NLR，甚至不相关。此外，PLR 在慢阻肺合并肺结核方面有一定预测价值。一项纳入87 例COPD 并发肺结核患者和83 例COPD 不合并肺结核患者作为对照的回顾性研究中认为[38]，PLR＞216.82 时是区分COPD 合并肺结核的最佳临界值（敏感性92.4%，特异性84.5%，阳性预测值91.6%，阴性预测值86.2%，AUC 值为0.87），且相关性高于NLR（AUC 值为0.74，P＜0.05）。

3 其他血常规参数在COPD 中的预测价值

此外，红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，PDW）和平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）作为血小板活化指标，也会随着慢阻肺加重而改变，是慢阻肺急性加重的预测指标，其涉及的机制可能是炎症反应明显时，炎症因子可通过抑制促红细胞生成素诱导的红细胞成熟过程，进而刺激造血，使得RDW 增大。另一方面，炎症过程激活的血小板会从圆盘状变化为矛状,从而导致伪足的出现,使其体积变大，导致MPV 增大[39]。值得注意的是，血小板与感染严重程度呈负相关，慢阻肺合并严重感染时可出现MPV 缩小，因此可结合血小板参数综合分析。近年来，不少关于血小板参数比值与COPD 的研究，如PLT 与MPV 比值＜20 认为可能是AECOPD 患者住院死亡的危险因素。此外，单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）、嗜酸性粒细胞与嗜碱性粒细胞比值（EBR）亦认为在急性加重和（或）预后方面具有诊断价值[23，28，40]。

4 总结

由于慢阻肺风险因素的持续暴露和人口老龄化，慢性阻塞性肺疾病的经济与社会负担逐渐加重。影响COPD 患者预后的关键是慢阻肺急性加重，是COPD 患者住院和死亡的最常见原因。寻找与COPD急性加重相关的潜在炎性标志物，对病情进行评估、提前干预乃至避免COPD 急性发作是目前COPD 的研究热点。近年来，因血常规参数获取成本低，可行性强，被广泛应用于临床疾病。目前，NLR、PLR 在肺部疾病包括COPD 方面的潜在价值不断被探索发现，尤其NLR、PLR 在COPD 病情进展及预后方面的预测作用突出。但由于血小板与感染程度呈负相关，在严重感染的慢阻肺患者中预测效果欠佳，需结合临床表现综合分析。对于截断值方面，由于研究背景不同、研究以回顾性、单中心研究为主、机体免疫应答反应多变、个体差异性大及药物对血常规参数的影响，导致结果参差不齐，影响其在预测慢阻肺急性加重及预后方面的准确性。联合多项炎症指标可提高诊断的准确性；但联合指标的选择和联合价值有待进一步研究。未来仍需要针对COPD 不同时期及不同状态下的患者进行大规模的前瞻性、多中心性研究，以便更好的应用血常规中的炎症指标实现在慢阻肺患者中的应用价值。总之，NLR、PLR 在慢阻肺患者病情加重、预后方面均具有临床应用价值，但NLR 准确性优于PLR，联合多项炎症指标可提高预测慢阻肺急性加重及预后的准确性。