2型糖尿病参与血管衰老的机制

张剑君

（天津市宝坻区宝平医院检验科，天津 301800）

2型糖尿病（T2DM）以高血糖、胰岛素抵抗及潜在胰岛素分泌减少为主要特征，多发于老年群体，是我国常见老年性疾病之一[1]。近年来，随着老龄化趋势的不断加剧，多种心血管疾病的发生风险也日益增加，这与其血管衰老的出现存在直接关联[2]。血管衰老是心血管系统随年龄增长而出现的退行性病症，多伴有弹性动脉僵硬度增加、顺应性下降、血管内皮细胞功能障碍、血管修复及新生能力减弱等特点，可分为生理性血管衰老与病理性血管衰老，前者为成熟期后出现的生理性退化过程，后者则多由T2DM、动脉粥样硬化等疾病引起，二者相互交织，大大增加了心血管疾病的发生风险[3]。可见，T2DM 与血管衰老存在一定关联。T2DM 可造成内膜血管内皮细胞（VEC）、中膜血管平滑肌细胞（VSMC）及血管外膜成纤维细胞（VAFs）功能受损，引起血管衰老[4]。而以上损伤的出现多与糖脂稳态失衡、炎症反应、氧化应激、自噬通路受抑、血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）等因素有关。本文就上述机制对T2DM 与血管衰老相关性的临床研究作一综述，旨在为该病诊治提供参考。

1 糖脂稳态失衡

T2DM 属于糖脂稳态失衡的主要表现之一，患者多伴有胰岛素抵抗（IR）、胰岛素受体底物（IRS）1/磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/丝/苏氨酸激酶（Akt）信号通路受损、Shc/Ras/EAPK 信号通路代偿性增强等情况，可促进动脉粥样硬化（AS）的发生发展[5]。此外，高血糖可抑制血管内皮细胞增殖，同时诱导其凋亡，打破VEC 增殖与凋亡之间的动态平衡，并促进黏附分子表达，使单核细胞黏附于动脉VEC 之上，导致动脉内膜中层增厚，引起糖稳态失衡性AS 的形成，进而导致血管内皮衰老的出现[6]。可见，T2DM 引起的糖脂代谢失衡可诱导VEC 损伤与过度凋亡，加速血管衰老进程。此外，王景尚等[7]研究指出，血糖水平的波动对VEC 功能具有较大危害，反复波动的餐后血糖可加重单核细胞与内皮细胞间的黏附情况，导致内皮功能障碍及AS 进展的进一步加重。另一方面，长期的高血糖环境可引起血脂异常表现，包括低密度脂蛋白（LDL）糖基化、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）增加、高密度脂蛋白（HDL）抗AS 活性丧失等方面[8]，其中LDL 糖基化及ox-LDL 增加主要与糖尿病患者体内的高葡萄糖浓度及氧化应激反应有关，此外，ox-LDL可与内皮细胞表面凝集素样氧化型LDL 受体-1（LOX-1）相结合，触发活性氧（ROS）的产生，导致内膜增厚及内皮细胞损伤[9]。现已有研究证实[10]，ox-LDL诱导的氧化应激是引起内皮功能障碍及细胞凋亡的主要原因。而HDL 抗AS 活性丧失则可能与HDL 脂质成分过氧化及载脂蛋白A1（ApoA1）糖基化等原因有关，其HDL 功能障碍可导致其对VEC 保护作用的减弱，进而引起VEC 功能障碍的加剧[11]。

高血糖可引导VSMC 由收缩表型向合成表型转换，增强其增殖、迁移作用，同时促进细胞外基质（ECM）的产生。此外，有研究表明[12]，高血糖状态还可上调VSMC 中凋亡调控因子表达，抑制其凋亡，造成清除作用减弱，导致血管内膜及中膜AS 斑块中VSMC 的过量沉积，引发AS 性血管重构。此外，高血糖还可诱导VSMC 成骨细胞表达，包括骨钙素（OC）、Runx2 转录因子等，以此加速血管钙化，导致VSMC受损[13]。可见，T2DM 患者的糖脂稳态失衡环境可导致VEC、VSMC 损伤，是引起血管衰老的重要机制。

2 炎症反应

核因子κB（NF-κB）信号传导是导致慢性炎症反应的重要途径。研究表明[14]，T2DM 患者体内的高血糖状态及其产生的ROS 可造成NF-κB 的过渡激活。同时，T2DM 患者体内的晚期糖基化终末产物（AGEs）平衡被打破，其产出大于清除，该物质作为过量糖与蛋白质结合的产物，大量积聚可阻断胰岛素信号通路，促进炎症反应的发生[15]。另外，AGEs 受体（RAGE）可触发多种信号分子，进而激活NF-κB 及其下游信号转导途径，促进多种细胞因子、趋化因子及炎性分子的过度释放，其中细胞因子包括白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），而炎性分子则主要为C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-2（IL-2）等，以上物质可共同促进慢性炎症的发生与发展；其中，IL-1β 可通过p53/p21 信号通路成为促内皮细胞衰老的正反馈环[16，17]。此外，血管内皮损伤后易导致血流障碍，由此可引起血管中炎症因子增加，致使内皮功能紊乱，造成血管内中膜增厚或血管重建的发生[18]。同时，动脉平滑肌细胞减少、弹性蛋白破裂、胶原蛋白沉积、血管扩张或内径增加等情况，均可导致血管弹性下降、硬度增加，而炎症反应、氧化应激则可引起细胞自噬功能障碍，阻碍血管新生，导致血管AS 的加重，加重血管衰老[19]。可知，T2DM 可通过炎症反应造成内皮功能障碍，同时可促进胶原蛋白的分泌，引起动脉硬化的发生，加剧血管衰老。

3 氧化应激

T2DM 可通过多种途径诱发ROS 的过量产生，致使VEC 衰老。Bubb KJ 等[20]研究显示，高糖血症可造成线粒体功能障碍，并诱导ROS 的生成，由此可进一步加剧线粒体损伤，通过ROS 介导的氧化应激反应引起血管损伤，促使血管衰老。较高水平的ROS 还可降低一氧化氮（NO）的生物利用度，促使内皮型一氧化氮合酶（eNOS）解偶联活性增强，加剧氧化应激反应的发生发展[21]。此外，长期的高糖环境可刺激血管外膜VAFs，引起NADPH 氧化酶（NOX）活性的升高，进而诱发ROS 生成，启动氧化应激，致使血管壁胶原纤维变性，引起血管僵硬度增加、顺应性降低等特征，导致血管衰老的发生[22]。可见，T2DM 氧化应激是引起血管衰老的重要原因。

4 自噬通路受抑

自噬通路是影响细胞代谢及内稳态（homeostasis）机制的关键因素，对血管细胞正常功能的维持具有重要作用[23]。自噬的发生过程可分为3 个阶段：首先为氧化应激损伤引起自噬体膜脱落，包被于被降解物周围的过程，其次由分隔膜不断延伸，包绕被降解物形成双层膜自噬体，最后通过细胞骨架微管系统运输至溶酶体，与之融合形成自噬酶体，并降解其内成分，待其脱落后再循环利用[24，25]。以上过程中，自噬体与溶酶体的融合是自噬通路形成的关键步骤。但据相关研究指出[26]，AGEs 的长期堆积可导致主动脉内皮细胞（HAECs）中自噬通量阻滞及自噬体-溶酶体融合机制受损，进而导致内皮细胞凋亡。此外，T2DM 患者体内过量的葡萄糖及代谢产物可损害p62 依赖性自噬中的靶向溶酶体，导致自噬-溶酶体功能的缺乏。与此同时，自噬通路受抑可引起变性蛋白质及失能细胞清除作用的延迟，造成该物质的异常蓄积，促使氧化应激与炎症反应的发生[27，28]。另一方面，自噬受抑可诱发内皮一氧化氮合酶（NOS）发生磷酸化，同时引导一氧化氮的产生，导致血管内皮舒张功能下降，加重细胞内皮损伤[29，30]。研究显示[31]，自噬是促进AGEs 清除的主要途径之一，该途径的阻断可导致AGEs 大量累积，造成炎性细胞因子的产生。由此可见，自噬活动下降可导致T2DM 患者内皮功能障碍，促使细胞内皮损伤，加剧血管衰老的发生。

5 Ang Ⅱ

T2DM 发展过程中，高血糖状态可促进平滑肌细胞中Ang Ⅱ的分泌，利用其生物特性，上调DNA 甲基转移酶表达，致使血管壁厚度增加[32]。同时，Ang Ⅱ还可借助基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）及转化生长因子-β（TGF-β）通路，推进其增殖、迁移及松弛进度，促使平滑肌细胞衰老[33]。另一方面，MMP-9、MCP-1 通路还可引起细胞外基质蛋白1（ECM1）变性及血管纤维化等异常改变，增加动脉壁内胶原蛋白的产生，引发动脉硬化[34]。可见，T2DM 中Ang Ⅱ分泌是促使平滑肌细胞衰老的重要原因。

6 总结

T2DM 可通过糖脂稳态失衡、炎症反应、氧化应激、自噬通路受抑、Ang Ⅱ等机制，造成VEC、平滑肌细胞及外膜VAFs 功能损害，引起血管结构及功能的改变，为血管衰老的形成构建了有利基础。临床可从以上方面入手，预防或减缓血管衰老的出现，降低心血管疾病风险，改善老年人生活质量。