重视甲状腺髓样癌的规范诊治

田文 姚京

甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)是起源于甲状腺滤泡旁上皮细胞(C细胞)的一种神经内分泌恶性肿瘤，占所有甲状腺癌的3%～5%[1]，比分化型甲状腺癌更具侵袭性，预后介于分化型甲状腺癌和未分化型甲状腺之间[2]。由于MTC是一种神经内分泌恶性肿瘤，因此具有类癌等其他神经内分泌肿瘤的临床特征及组织学特征。目前，MTC的治疗主要以手术治疗为主，放疗和化疗作用有限，仅作为姑息治疗手段采用，由于滤泡旁细胞不具备摄碘能力，131I内放射治疗亦无效，靶向药物治疗虽已进入临床研究但仍未大面积推广，因此，初始手术治疗在MTC的整个治疗体系中占有及其重要的地位，只有做到规范化的诊断和治疗，才能最大限度使病人获益，延长生存期。

MTC分类及流行病学

根据疾病的遗传特性，MTC既有散发性，也有遗传性，约75% MTC病人为散发性MTC(SMTC)，占大多数，另约25%为遗传性MTC(hereditary medullary thyroid cancer，HMTC)。50%的散发性MTC有RET基因的体细胞突变，而绝大部分的HMTC伴有RET基因突变[3]。HMTC以多发性内分泌肿瘤综合征2型(MEN2)多见，又称Sipple综合征，其病理学特征为MTC或甲状腺C细胞增生[4]，可分为MEN2A、MEN2B两种不同的遗传类型。

MEN2A综合征约占所有MEN2病人的95%，又可分为4个亚型，包括经典型 MEN2A、MEN2A 伴皮肤苔藓淀粉样变(CLA)、MEN2A 伴先天性巨结肠(HD)、家族非多发性内分泌肿瘤性 MTC(FMTC)。其中，最常见类型为经典MEN2A，该型常并发嗜铬细胞瘤和(或)甲状旁腺功能亢进。

MEN2B综合征较少见，约占所有MEN2病例的5%，以MTC合并黏膜多发性神经瘤为特点，约半数病人伴有肾上腺嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma，PHEO)，此类病人一般不伴有甲状旁腺疾病，但部分病人可表现为类Marfan体征、眼部异常、骨骼发育异常或延缓发育、消化道梗阻等临床表现。此型恶性程度最高，早期即可发生淋巴结甚至远处转移[5]。

MTC的诊断

1.细针穿刺活检：甲状腺结节术前建议行穿刺活检明确性质，MTC亦是如此。目前，采用最多的是超声引导下细针穿刺活检(fine needle aspiration，FNA)，是重要的术前病理学诊断手段[6]。甲状腺结节的穿刺指征可参考我国发布的《超声引导下甲状腺结节细针穿刺活检专家共识及操作指南(2018 版)》[7]。

2.生物标志物检测：在FNA提示不能明确诊断或提示可疑MTC时，则需要进一步检测FNA冲洗液中的降钙素(calcitonin，Ctn)和穿刺标本免疫组化染色来检测Ctn、嗜铬粒蛋白和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)以及甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)。甲状腺结节的细胞学或组织学诊断为MTC的病人应进行病史采集，体格检查，检测血清Ctn和CEA，检测有无RET基因突变，HMTC的病人还应该排除嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进。

3.其他辅助检查：所有的MTC病人都应该进行颈部超声检查，超声检查是评估甲状腺恶性肿瘤最重要的影像学手段，首选用于甲状腺结节和颈部淋巴结的定性诊断。对于有广泛的颈部病变及局部侵犯、远处转移及血清Ctn超过500 ng/l的病人，为了及时发现远处转移病灶，建议行颈、胸、腹部增强CT或MRI、中轴骨和骨盆骨扫描或MRI，不建议常规行FDG-PET/CT和F-DOPA-PET/CT。

MTC的分期

MTC肿瘤分期的TNM标准是基于肿瘤大小、甲状腺外侵犯存在与否、局部淋巴结转移、远处转移等确定(第八版AJCC 癌症分期手册)[8]。除此之外，还需要关注一些其他与预后相关的重要因素，如诊断时的年龄，年龄<40岁的病人5年和10年疾病特异生存率分别约95%和75%，与之相比年龄>40岁病人为65%和50%[9]。其他重要因素包含：(1)肿瘤的Ctn免疫染色结果的异质性与缺乏；(2)CEA水平快速上升，尤其是Ctn水平稳定情况下；(3)术后残留高Ctn血症。

MTC的治疗

一、初治可手术MTC的临床治疗

传统的放、化疗对MTC整体疗效不佳，手术是目前首选且唯一被证明可以彻底治疗早期MTC的方法。早期MTC，包括HMTC和SMTC手术指征及治疗原则近年来国内外指南、共识意见趋于统一。即无论是否存在远处转移病灶，对于原发灶可手术的病人，全甲状腺切除术均应作为初始的手术治疗方式[5，10]。淋巴结清扫的范围主要取决于术前超声、Ctn、CEA以及术中情况的判断。无论是SMTC还是HMTC病人，对cN0病人通常采取双颈预防性中央区淋巴结清扫术，cN1a病人均应行治疗性中央区淋巴结清扫，cN1b均提示须行治疗性侧颈淋巴结清扫。而对于cN0病人的预防性侧颈清扫，仍存在争议。需综合考虑颈中央区淋巴结转移数量、术前基础血清Ctn水平以及原发灶情况。当出现≥ 4枚中央区淋巴结转移时，同侧侧颈淋巴结转移率最高可达到98%[11]。当血清Ctn浓度处于40～150 ng/L之间时，应在中央区淋巴结清扫的基础上考虑行治疗性侧颈淋巴结清扫；当血清Ctn>200 ng/L，考虑行双侧颈淋巴结清扫。当原发灶较大，突破甲状腺被膜出现腺体外侵犯时会增加侧颈淋巴结转移的可能性[12]。对于中央区淋巴结较大或较多者建议行选择性上纵隔清扫，对于有明确的上纵隔淋巴结转移证据的病人，需要根据临床特征进行区别处理。

二、复发可手术MTC的临床治疗

2013年Tuttle等[13]仿照分化型甲状腺癌提出MTC的动态复发风险分层，将MTC初次术后的病人分为4类:生化治愈、解剖治愈、解剖残留、疾病状态不确定。由此确定，除生化治愈外，其余3类初次术后体内仍存肿瘤活性，成为复发的潜在危险因素。当出现局部复发性病灶时，应充分评估病人身体状况、局部复发情况及是否存在转移病灶，在此基础上平衡手术带来损害及获益，以避免盲目手术导致术后并发症的发生以及根治不彻底、生化缓解率低情况的发生。故此类病人术前应行影像学检查，以寻找任何复发性疾病的证据并确定所在解剖部位，若术中无法明确复发位置，可术前行超声引导下定位，以达到消除所有残留的病灶，提高生存期[14]。

三、不可手术及远处转移MTC的临床治疗

1.全身治疗原则：转移性MTC尚无法治愈，总体治疗目标为提高局部控制率、缓解全身症状与转移灶症状、减少疾病相关死亡。甲状腺滤泡旁细胞不依赖TSH且无摄碘能力，因此对未合并分化型甲状腺癌的MTC，TSH抑制治疗及131I治疗等对其无效。MTC富集众多基因突变，全身治疗原则多基于MTC的分子生物学特点，以RET基因突变最为常见，且不同突变位点对应不同的临床行为和预后特点。对于不可手术及远处转移的MTC，靶向治疗占绝对主导地位。近年来，随着MTC的靶向药物不断涌现，此类病人的治疗有了更多地选择。目前，美国食品和药物管理局(FDA)批准的治疗晚期及转移性MTC的靶向药物有凡德他尼(vandetanib)和卡博替尼(cabozantinib)，国内批准有相关适应证的同类药物为安罗替尼(anlotinib)[8]。靶向药物的快速发展为此类病人带来希望，但仍存在不少问题，此类药物应严格掌握其适应指证，单纯的生化指标阳性(如Ctn、CEA)，但影像学阴性并不是靶向药物的使用指征。临床医师应严格适应证选择，把握好药物疗效、毒副反应、药物费用及病人生活质量之间的平衡，合理选择治疗方案。

2.局部处理原则和化疗选择：对于局部晚期病人，R0切除的机会极低，且需要付出多种器官功能丧失的代价。研究表明，适当的外放疗有助于改善局部症状并提高病人的生存质量，Rowell[15]在对27个回顾性研究进行系统综述后发现，约有21%(13/63)的病人在接受外放疗后，局部病灶达到完全缓解，因此可根据转移部位的不同，采取相应的局部治疗方式。以达到转移性MTC的姑息治疗。单药或联合化疗治疗MTC的反应率较低，且维持时间较短，其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和达卡巴嗪联合化疗。

MTC的随访监测

MTC术后均应对病人的手术治疗效果及复发风险进行长期分析评估，制定规范化随访计划，根据病情的进展和疗效的动态观察来调整后续治疗方案。Ctn和CEA是MTC术后随访监测中的敏感指标，术后二者小幅度升高并不一定提示肿瘤复发，但进行性升高则与复发转移相关，应同时检测二者的倍增时间[16]。初次术后3个月开始检测血清Ctn和CEA，对于术后Ctn、CEA均正常的病人，随访间隔可为6～12个月。术后Ctn和CEA高于正常范围提示可能存在远处转移或复发，应积极寻找持续或复发病灶，可行全身体格检查、颈部超声、颈胸部CT、腹部和脊椎MRI、骨扫描等相关影像学检查。若发现病灶，可考虑再次行局部淋巴结清扫，如仍未发现病灶，可进一步行PET-CT检查，若结果继续为阴性，则依旧每3～6个月监测血清Ctn、CEA倍增时间以及影像学检查[17]。

MTC虽然较分化型甲状腺癌更具侵袭性，预后也较分化型甲状腺癌差，但只要做到早期发现、早期诊断、早期规范治疗，仍能获得较好疗效。外科手术是唯一根治性治疗方式，对于局部丧失手术机会的原发、复发或转移病灶，可先考虑靶向药物治疗，部分病人可争取到手术切除的机会。外放射治疗和化疗可用于改善局部疼痛等症状，但也要注意控制相关并发症的出现。总之，MTC只有做到诊断、治疗和术后随访的规范化，才能获得比较好的治疗效果和预后。