MEBT/MEBO治疗慢性难愈合创面机理研究及联合应用现状

黄金梅 唐 婷 韦柳叶 付 军 唐乾利

国际创伤愈合学会将慢性难愈合创面定义为无法通过正常、有序、及时修复过程达到解剖和功能完整状态的创面,临床上指治疗1个月未能愈合也无愈合倾向的创面。百年前,人们对慢性难愈合创面的认识不足,在生活卫生条件差、缺医少药等情况下,其感染率、截肢率、致残率及死亡率均较高,人们饱受慢性难愈合创面疾病的折磨。新中国成立以来,随着人们物质文化水平的逐渐提高,医疗技术也高速发展,对慢性难愈合创面的认识逐渐深入,治疗效果也取得了较大进步,且创面修复科应运而生。

目前,我国慢性难愈合创面患者高发年龄为40～59岁(约占所有患者的31%)和60～80岁(约占所有患者的38%),每年慢性难愈合创面的治疗需求在3000万人次以上［1］,且此类患者创面再生潜能细胞不足或难以被激活,细胞增殖与迁移能力较弱,导致创面愈合过慢,病程较长,不仅影响患者的生活质量,还会增加患者及社会的经济负担。有研究显示,每年全球用于创面护理的费用高达130～150亿美元［2－3］,寻求有效且经济的创面治疗方法一直备受临床关注。近年来,诸多研究学者将皮肤再生医疗技术(moist exposed burn therapy/moist exposed burn ointment,MEBT/MEBO)应用于慢性难愈合创面的治疗,中医外治的优势使其在治疗过程中取得了较好的临床效果,基于此,笔者对该技术进行了梳理,以期扩大其临床应用范围,服务于更多患者。

1 慢性难愈合创面治疗现状

1.1 慢性难愈合创面的西医治疗

慢性难愈合创面的愈合由诸多信号通路及其相关因子相互作用完成,最终使皮肤的屏障功能得以恢复［4］。临床中将创面愈合分为止血期、炎症期、增生期和重塑期4个阶段［5］,不同阶段分别有炎症细胞、生长因子、细胞因子、基质分子和营养物质迁移至创面发挥作用［6］。目前,临床治疗慢性难愈合创面多采用的西医治疗方法主要有手术疗法与非手术疗法两大类［7］。

创面手术疗法主要包括手术清创、肌皮瓣移植、异体皮移植、胫骨横向骨搬移、截肢等,其中手术清创程度难以把控,易损伤正常组织；肌皮瓣移植术存在供区易发组织外观及功能缺陷等风险；截肢手术创伤较大、疼痛剧烈,易导致患者出现重度抑郁等不良情绪［8］。创面非手术疗法主要包括高压氧、激光照射、超声、负压封闭引流、医用敷料外敷等,其中高压氧具有杀灭细菌,阻止细菌毒素产生的作用；负压封闭引流除具有杀菌作用外,还可通过促进创面毛细血管床再生,加快创面愈合,但此方法不适用于恶性病变创面或合并有出血性疾病的患者；部分医用敷料易与创面粘连,换药时可对创面造成二次损伤,不利于创面愈合。近年来诸多研究显示,富血小板血浆、新型医用敷料、干细胞、生长因子、基因疗法、3D生物打印、高分子支架等在慢性难愈合创面的再生修复中取得了较好的临床疗效,但存在生长因子寿命短、体外血小板不稳定、植入干细胞存活率不佳、基因疗法存在伦理争议且价格昂贵等弊端,因此,为提高慢性难愈合创面的愈合效果,仍需探寻更为经济实用、安全有效的治疗方法［9－10］。

1.2 慢性难愈合创面的中医治疗

中医学认为,慢性难愈合创面属“臁疮”“溃疡”范畴,“瘀”“虚”是创面难以愈合的主要病因,治疗上应以补气养血、行气活血、化腐祛瘀为主［11］,且脾主肌肉,为后天之本、气血生化之源,当健脾固本、益气养血。此外,《疡科纲要》指出:“疮疡为病,发见于外,外治药物尤为重要。凡轻浅之证,专恃外治,固可以收全功；而危险大疡,尤必赖外治得宜,交互为用,此疡医之学”。《理淪骈文》曰:“外治之理,即内治之理,外治之药,即内治之药,所异者法耳”,即创面在体表,外治药物易直达病所,可取得显著疗效［12］。目前,临床常用的创面外治药物有橡皮生肌膏、生肌玉红膏、石香膏、生肌散、湿润烧伤膏等,外治方法有箍围疗法、中药外洗法、外敷法、祛腐清筋术、针灸、艾灸、MEBT/MEBO等,在加速创面愈合、控制创面感染中均发挥了独特的优势。

1988年徐荣祥教授提出MEBT/MEBO,该技术作为中医外治法的典型代表之一,其核心药物湿润烧伤膏(moist exposed burn ointment,MEBO)可激活、培养创面组织中的潜能再生细胞,实现烧伤创面组织的原位再生。1991年,卫生部(现国家卫生健康委员会)将该技术列入首批十年百项科技成果并向全国推广,后唐乾利教授等将其推广应用于慢性难愈合创面的治疗,明显减少了植皮率,缩短了创面愈合时间,且经多项基础研究证实了其修复慢性难愈合创面的部分作用机制［13－15］,至今其已成为一种有效且具有中国特色的治疗方案,明显提高了各类创面患者的治疗效果及生活质量,减少了患者及社会的经济负担。

1.2.1 MEBO的药物组成 MEBO是一种顺应人体皮肤呼吸和代谢规律的药物,能减缓创面疼痛,为创面修复营造生理性微环境,实现创面组织的原位再生。MEBO包含药物成分和营养成分两大类,药物成分有黄芩、黄连、黄柏、地龙等,具有止痛、抗感染、减轻炎症反应和瘢痕增生等多种治疗作用［16］；营养成分有蛋白质、脂肪和碳水化合物等,均是创面组织修复过程中所必需的营养物质,能够为创面的再生修复提供充足的营养,加速创面愈合［17－19］。

1.2.2 MEBO的作用机制 (1)袪腐生肌。创面腐肉难去,新肌难生,迁延不愈,逐步形成慢性难愈合创面。中医学认为,难愈合创面主要为久病正虚,气血阻滞,营卫不畅,肌肤失养,复染邪毒所致。祛腐生肌是中医整体观念中机体完整性的体现,坏死组织与机体生理需求不再相互依赖,机体即会袪除腐坏组织。MEBO具有保护皮肤屏障的作用,其内含有的有效成分可促进创面坏死组织水解、酶解、酸败、皂化、脂化、酯化等一系列生物化学反应,无损伤地将其液化排除,完成袪腐过程［20］。分子生物学研究证实,MEBT/MEBO能够通过调控磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin,PI3K-AktmTOR)信号通路以及角蛋白19(Keratin 19,K19)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶-失调51样激酶1(uncoordinated-51 like kinase 1,ULK1)等的表达调节细胞自噬,促进创面生肌愈合［21－23］。

(2)行气活血。气血失和,不能濡养肌肤是创面难以愈合的关键因素,行气调和营卫,维持气血运行以促进创面再生修复是创面治疗的基础。MEBO既可引流坏死组织,祛除有形之瘀,又可活血,祛除无形之瘀,改善创面营养状态。如,MEBO药物组成中的地龙具有通络之功,且其内含有的蚯蚓素经现代药理学研究证实具有纤溶、抗凝血、改善微循环的作用［24］。另外,李利青等［25－26］的研究发现,MEBT/MEBO能够通过激活胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)/PI3K/Akt等信号通路促进创面增殖期血管内皮细胞的快速生长,为创面细胞再生提供充足的营养,加快创面修复。

(3)清热解毒。炎症是机体防御引发的局部组织反应,创面严重缺血、缺氧可导致炎症反应增强,进而影响创面愈合［27］。相关研究显示,创面组织氧张力在20 mmHg(1 mmHg＝0.133 KPa)以上才有利于创面愈合,而慢性难愈合创面氧张力却低至5 mmHg［28］。MEBT/MEBO可促进新生血管生成,改善低血流导致的低氧状态,且MEBO以油质包绕液化的坏死组织,可降低病原菌生存所需的水分,减少坏死组织内病原菌的滋生,为创面创造清洁、低菌的供氧环境。另外,MEBO中含有的黄芩、黄柏、黄连具有清热解毒之功,能够抑制局部炎症反应,减少炎症细胞浸润,增强机体防御功能,进而加快创面愈合［29］。

1.2.3 MEBT/MEBO的联合应用 (1)联合手术清创。难以被MEBO液化的痂皮、坏死筋膜等易阻碍其他坏死组织液化引流,在MEBO治疗的基础上联合手术进行有限清创或耕耘减张［30］,可促使MEBO向深层组织渗入,在加快坏死组织排除的同时避免扩大清创造成正常组织损伤［31］。

(2)联合自体微粒皮种植。有研究发现,MEBT/MEBO联合自体微粒皮种植治疗创面,可明显提高创面组织内血管内皮生长因子、表皮生长因子的表达水平,提高创面愈合效果,且创伤小、操作简便、微粒皮存活率高、价格低廉［32－33］。

(3)联合光子治疗仪。光子治疗可增强创面组织内线粒体酶的活性,加快血管内皮细胞、肉芽组织等的生成,加之MEBT/MEBO可激发皮肤组织的原位再生潜能,两者联合应用协同作用,从不同途径共同加快创面愈合,治疗效果显著［34］。

(4)联合负压封闭引流。局部负压可刺激创面周围微血管生成,改善血液循环,提高转化生长因子的表达水平,加强吞噬细胞的吞噬作用,降低炎症反应程度,加快肉芽组织及上皮组织再生,促进创面愈合［35－36］。临床上将MEBT/MEBO与负压封闭引流联合应用,可强化无创引流的特性,快速为创面提供稳定的内部环境,且能够减少换药及清创频率,进而加快创面愈合［37］。

(5)联合激光。激光联合MEBT/MEBO可减轻愈后皮肤瘢痕组织增生及色素沉着程度［38］。

(6)联合银离子敷料。MEBO联合银离子敷料可明显加快创面愈合,缓解创面疼痛,且价格低廉,能够减轻患者经济负担［39］。

(7)联合脂肪干细胞。脂肪干细胞取材方便、来源充分、分离培养方法简单、增殖速度快、扩增能力强,适用于自体取材和应用,且具有良好的多向分化特性,与MEBO联合应用能够提高创面组织的再生潜能,促进创面愈合［40－41］。

2 小结

慢性难愈合创面的治疗一直是医学研究的重点和难点,其基础研究和临床治疗手段已取得较多突破性进展,创面修复学科也经历了从无到有、从有到优、从优到精的不同发展阶段。2019年12月,国家卫生健康委员会办公厅发布的《医疗机构创面修复科基本标准(试行)》中指出,三甲医院必须设置创面修复科,为我国创面修复临床诊疗水平的提升作出了保证。

MEBT/MEBO自创立以来,得到了各级政府和领导的高度关注与大力支持,各级医疗机构积极响应,促进了中西医结合治疗创面的进一步发展。诸多研究从微观角度为MEBT/MEBO的临床应用提供了可靠的理论依据,多方法、多学科的联合应用为创面的高质量修复提供了保障。未来,临床医务工作者仍应坚守人民至上、生命至上的初心,为广大患者提供更优质的服务。