酒精性骨质疏松发病机制的研究进展*

韦丽霞，范冰冰, 吴 涤

(1.包头医学院基础医学与法医学院2018级法医专业, 内蒙古 包头 014040；2.包头医学院护理学院2018级；3.包头医学院基础医学与法医学院)

酒精性骨质疏松症(Alcohol-Induced Osteoporosis, AOP)是由于长期大量饮酒引起骨密度改变，骨微观结构破坏，骨脆性增加以及骨折风险增高的一种继发性骨质疏松症[1-2]。长期大量饮酒对身体各器官造成负面影响，对骨骼产生不良作用，导致骨量低下、骨密度降低、骨质疏松、骨强度下降、骨折风险增加和骨坏死等[2-3]。酒精性骨质疏松症引起骨基质和骨矿物质含量减少，导致骨皮质变薄，抑制骨形成，增加骨折风险[4]。因此，酒精性骨质疏松症对人类健康造成极大的不良影响。本文对酒精性骨质疏松症的病理变化和发病机制研究的相关文献进行综述，为酒精性骨质疏松症的预防、治疗和研究提供相关理论依据和参考。

1 酒精性骨质疏松症病理学特征

1.1病理变化 酒精性骨质疏松症导致骨基质、骨矿物质含量减少，骨小梁变稀疏等[5]。对破骨细胞、成骨细胞以及骨髓基质细胞等产生较大影响，进而使骨密度发生变化[6]。长期大量饮酒会使成骨细胞的细胞膜流动性发生改变，导致成骨细胞作用明显缺失[7]。酗酒导致成骨细胞减少，破骨细胞增多，骨脂肪组织增加，骨脆性增加，加速骨细胞凋亡等致使骨折风险升高[8]。更有研究表明，不论饮酒量多少，只要饮酒一定会对骨骼产生影响，使骨组织微结构遭到破坏，骨折愈合也会延迟[9]。

1.2对骨密度的影响 骨密度指骨骼内的矿物质密度，以g/cm2为单位，是诊断骨质疏松症的金标准[10]。相关研究表明，大量饮酒可能会使骨密度降低，而少量饮酒却能增加骨密度[11-13]。国外多项研究显示，当酒精摄入量超过一定水平时，骨密度降低与酒精摄入量存在一定正相关。因此，长期大量饮酒会引起骨矿物质含量减少，骨皮质变薄，骨密度降低，从而导致骨质疏松[14]。由于酒文化差异，饮酒导致骨密度降低的可能性在国内大于国外，又因女性体内雌激素作用，造成饮酒所致骨密度降低的风险男性大于女性[11]。

2 酒精性骨质疏松症发病机制

2.1酒精对成骨细胞的影响 酒精可对多种细胞造成不良影响。酒精的摄入会严重损害成骨细胞活性[15]。Wnt /β- 联蛋白(catenin)信号通路在骨代谢中发挥重要作用，通过更新干细胞、刺激前成骨细胞复制、诱导成骨细胞发生、抑制成骨细胞和骨细胞凋亡等多种途径增加骨量。血清β- catenin分子在Wnt /β- catenin信号通路具有关键作用，参与骨骼发育。Wnt /β- catenin能够促进成骨细胞分化，从而促进骨形成[16-17]。饮酒导致骨质疏松症，可能与酒精降低β- catenin活性，导致β- catenin信号传导途径失活有关[18]。同时，酒精通过上调过氧化物酶增殖因子活化受体γ2 (peroxisomal proliferator-activated receptor-γ2,PPAR-γ2)的基因表达实现骨髓基质细胞 (MSCs) 成脂分化，从而抑制其向成骨细胞分化的能力[19]。这也是酒精性骨质疏松症中成骨细胞减少，而脂肪细胞相对增多的原因之一。酒精激发氧化应激的刺激潜能，通过抑制Wnt / DKK - 1信号通路来降低成骨细胞活性[9]。酒精通过抑制成骨细胞中多巴胺(DBA)合成，导致细胞内多巴胺合成障碍，从而抑制成骨细胞的生长和增殖[19]。

酒精对成骨细胞的毒性作用导致成骨细胞凋亡，通过调节相关凋亡基因，使Bcl - 2mRNA基因表达上调、Bax mRNA基因表达下调，引起成骨细胞凋亡[9]。由于成骨细胞过度凋亡，造成成骨细胞数量减少，骨组织修复机制受到损害，骨折愈合延缓[20]。

成骨细胞功能受到生长因子调控，如胰岛素样生长因子 - I(IGF - I)通过多种途径激活胰岛素样生长因子-Ⅰ受体(IGF -ⅠR)，促进成骨细胞增殖和分化，参与骨形成。饮酒使IGF - I表达水平下调，从而影响成骨细胞功能[21]。

2.2酒精对破骨细胞的影响 酒精可能增加破骨细胞活性，促进破骨细胞功能[7]。研究显示一氧化氮(NO)对破骨细胞具有保护机制，通过增加破骨细胞数量和破骨细胞活性，维持骨吸收[2,22]。不同浓度NO对骨代谢影响不同，基础浓度NO促进破骨细胞前体向破骨细胞转化促进骨吸收，而低浓度NO通过增强白介素 - 1(IL - 1)诱导骨吸收，高浓度NO抑制破骨细胞的功能。NO主要作用于破骨细胞，但对成骨细胞也有一定影响。少量NO能够促进成骨细胞增殖，而高浓度NO对成骨细胞的毒性作用则抑制成骨细胞分化、增殖。相关研究显示，一氧化氮合酶(NOS)抑制剂可以诱导骨质疏松症。酒精能够抑制NOS活性，减少NO生成，低浓度NO促进骨吸收、影响成骨细胞增殖，骨吸收大于骨形成从而导致骨质疏松[22-23]。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可以促进破骨细胞增殖、分化，从而影响骨代谢。血管紧张素II与骨微环境炎症和血管生成相关，从而破坏骨微结构，影响骨密度[24]。酗酒损害心肌，刺激心肌分泌AngⅡ，导致AngⅡ浓度升高，进一步破坏骨组织微结构，影响骨代谢造成骨质疏松[23]。

细胞因子促进破骨细胞形成从而使骨吸收增加，是酒精性骨质疏松症发生机制之一[9]。转录因子Nrf2是破骨细胞分化过程中的重要因子，其主要功能是上调抗氧化酶表达，降低细胞内氧自由基(ROS)水平，抑制破骨细胞分化[25]。长期大量饮酒使Nrf2减少或者缺失，导致破骨细胞分化增强，促进骨吸收[26]。白介素37(IL - 37)主要通过降低白介素 - 1β(IL - 1β)、白介素6(IL - 6)以及肿瘤坏死因子-α(TNF -α)，抑制破骨细胞分化。还可以通过抑制NF-κB通路的激活抑制破骨细胞分化[27]。饮酒能够通过IL - 6介导核因子κB上调受体活化因子配体(RNAKL)mRNA水平，促进破骨细胞形成，影响骨代谢[28]。

2.3酒精对骨代谢指标的影响 酗酒早期可导致骨钙素(BGP)、碱性磷酸酶(ALP)、血清磷(P)和血清钙(Ca)等生化指标发生变化，对骨代谢造成不良影响[29]。钙、磷是骨代谢中的重要因素，是成骨细胞和破骨细胞发挥作用的关键[30]。血清钙、磷代谢出现异常时，常表现为矿物质的代谢异常，造成骨矿含量减少，促进骨质疏松症发生[31]。酒精使磷减少或者缺失，导致低磷血症。其机制主要是:(1)乙醇使维生素D生成减少，同时刺激继发性甲状旁腺功能亢进，导致磷丢失过多；(2)酗酒可能发生呕吐，腹泻，引起营养不良，导致磷吸收减少。酒精可引起肾脏排泄钙增加，而小肠吸收钙减少，导致钙大量丢失，引发低钙血症。酒精可减少甲状旁腺激素(PTH)分泌，维生素D3不足导致低钙血症[32]。酒精摄入可直接引发血清钙、磷异常，影响骨代谢造成骨质疏松。

BGP是一种特殊骨蛋白，主要由成骨细胞和成纤维细胞合成，其作用是分泌非胶原蛋白。BGP在骨形成、骨矿化中必不可少，可显示成骨细胞活性[33-34]。酒精引起BGP减少机制主要有以下两点:(1)酒精导致维生素D和钙吸收发生障碍，同时血清1, 25二羟维生素D3生成减少，最终导致BGP分泌减少；(2)酒精使维生素K减少或者缺失，而BGP合成受维生素K影响，从而导致BGP生成减少[35]。

ALP由成骨细胞产生，能够反映成骨细胞活性及其功能。ALP与钙、磷代谢密不可分。ALP促进无机磷酸盐水解，促进骨盐生成，有利于骨形成[36-37]。ALP活性和分子构象受温度、酸碱度和有机溶剂等影响，酒精引起ALP分子的肽链结构从紧密状态变成松散状态，从有序变成无序，对ALP分子构象产生极大影响。随着酒精浓度增加，酶的活性逐步下降甚至完全丧失。因此酒精通过促使ALP失活，破坏骨形成[38]。

2.4酒精对激素的影响 酒精性骨质疏松症患者的各类激素都有一定变化，比如甲状旁腺激素(PTH)、性激素以及降钙素(CT)等。

PTH主要由甲状旁腺分泌产生，能够调节血清钙、磷的代谢。PTH与骨密度有关，对骨代谢产生极大作用[39-40]。PTH不仅能够促进其它细胞转化成破骨细胞，而且能够抑制破骨细胞转化为成骨细胞，促进骨吸收[40]。饮酒使镁缺失引起低镁血症，导致甲状旁腺功能减退，酒精可抑制甲状旁腺激素的分泌。因此PTH分泌减少，导致维生素D和钙的代谢障碍，破坏骨形成[8]。

CT是人体自身分泌的激素，由甲状腺C细胞分泌。其能够抑制骨骼中破骨细胞的溶骨作用，抑制骨钙再吸收从而防止骨骼破坏，保证骨骼发育和维持骨矿物质含量。CT在钙代谢方面也发挥重要作用，是一种钙调节激素[41-42]。CT通过骨骼、肾脏等方面调节血钙浓度，因此CT的合成和分泌受血钙浓度影响。长期大量饮酒使钙的摄取和吸收发生障碍，导致血钙浓度发生改变，所以酒精可以升高CT水平，影响骨矿物质含量[43]。

1, 25羟维生素D(1，25 -(OH)2D3)由维生素D(Vit D)转化而来，在骨代谢中发挥重要作用，通过激活维生素D受体(VDR)抑制破骨细胞增殖、分化[44]。酒精通过对肾脏1α羟化酶的抑制作用使肠道Vit D吸收减少。酒精通过激活细胞色素P450系统，降低Vit D结合蛋白，最终导致(1, 25 - (OH)2D3)生成减少[8,45]。(1, 25 - (OH)2D3)降低或缺失时，骨吸收相关因子表达上调，从而促进破骨细胞分化和成熟[46]。

皮质类固醇引起骨质疏松症主要是抑制骨形成的直接作用和促进骨吸收的间接作用，从而诱导骨坏死。酒精能够促进肾上腺皮质分泌类固醇激素[2,47]。酗酒可增加促肾上腺释放激素(CRH)系统活性，升高CRH水平，从而刺激肾上腺分泌类固醇激素[48-49]。

睾酮对钙吸收具有促进作用，同时能够降低PTH分泌，提高成骨细胞活性促进骨的形成、生长和增殖[50]。骨骼的骨量以及微结构的维持需要雄激素和雌激素，如果雄激素和雌激素减少或者缺乏会破坏骨形成，促进骨质疏松症的发生[51]。酒精抑制性腺功能主要通过以下两点机制:(1)直接抑制性腺功能；(2)饮酒使锌缺失，间接导致性腺功能降低。性腺功能减退导致睾酮、雄激素和雌激素减少，从而影响骨代谢[7]。酒精能够促进催乳素增加分泌，持续高水平的催乳素会降低下丘脑-垂体-睾丸轴的功能，下丘脑促性腺激素释放激素减少，导致睾酮减少[52-53]。

3 小结

酒精性骨质疏松症发病率逐年上升，其病理变化和发病机制的研究也更加深入。研究结果显示，酒精性骨质疏松症的发生与骨细胞代谢及成骨细胞和破骨细胞的功能改变,性激素、甲状旁腺激素、降钙素等激素的变化密切相关。深入研究和探索酒精性骨质疏松症的发病机制能够为临床治疗与防治提供相应的依据和指导。