肝细胞癌转化治疗的现状与展望

文天夫

1 概述

到目前为止，实体肿瘤，包括肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC，以下简称肝癌)，手术切除仍然是首选和最可能治愈的治疗方法。肝胆外科学和肿瘤学的先辈和学者们，近50年来一直致力于研究提高肝癌切除率进而改善患者生存[1-7]。肝癌或大肠癌肝转移患者，初诊时不能切除，经过一种或联合多种治疗后，达到R0切除标准并进行第二步切除，近年来称为转化切除。近50年的探索发现，经过转化切除的HCC患者，其术后5年生存率可达约50%，与早期HCC切除后的生存率相近[8-9]。但因当时转化治疗方式有限，转化治疗的成功率较低，为1.8%～34.6%[8-9]，仅能使小部分中晚期HCC患者获益；研究还发现，虽然经过转化治疗获得了手术切除，但从手术切除标本的病理检查显示，达到病理学完全缓解的病例不到1/3[8-9]。近年来，系统治疗药物的快速发展和多学科综合治疗为中晚期HCC患者带来了新的希望，更好的转化治疗结果初步显现，也逐渐形成了初步的体系[10-11]。目前，肝癌的转化治疗措施主要包括增加剩余肝体积(future liver remnant，FLR)、降低肿瘤负荷及联合应用增加剩余肝体积等。比较公认和常用的增加FLR方法包括门静脉栓塞术(portal vein embolization，PVE)、联合肝脏离断及门脉结扎的分次肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)、肝静脉系统栓堵术(liver venous deprivation，LVD)[7]，而降低肿瘤负荷的措施包括经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)、导管肝动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂(TACE+TKIs tyrosinekinase inhibitors)、HAIC+TKIs、抗血管生成靶向药物(antiangiogenic targeted drugs，AATDs)+免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)、TACE+TKIs+ICIs 和 HAIC+TKIs+ICIs等[10-16]。本文就降低肿瘤负荷方面的内容进行概括，并谈谈笔者的经验和体会。

2 肝癌降肿瘤负荷治疗的基本方法和策略

2.1 TACE TACE是目前最常用的肝癌局部治疗方法。起源于上世纪70年代中期的经动脉灌注化疗(transcatheter arterial infusion chemotherapy，TAI)治疗肝癌，和几乎同时或稍晚的明胶海绵经动脉肿瘤栓塞(transcatheter arterial embolization，TAE)治疗腹部肿瘤(包括肝肿瘤)等方法。1979年日本学者开始将碘化油经肝动脉注入治疗肝癌，1983年首次进行碘化油经肝动脉栓塞治疗肝癌的临床报道[17]。随后，采用以带有化疗药物的碘化油作为主要栓塞剂的TACE治疗技术在世界范围尤其是亚洲国家得到了广泛应用。由于接受TACE治疗的肝癌患者背景各异、TACE治疗方法各不相同，各家报道结果不尽相同。本世纪初Lo等[18]和Lovet等[19]前瞻性随机对照研究均证明，与最佳支持治疗相比，TACE治疗能明显延长不能手术切除肝癌患者的生存期。Lencioni等[20]对1980—2013年发表的采用带有化疗药物碘化油乳剂为主c-TACE治疗的101篇10 108例肝癌患者系统回顾分析显示：TACE客观有效率(ORR)为52.5%。单纯TACE治疗不可切除HCC的转化切除率在12.0%～18.1%[21-22]。cTACE (Conventional-TACE)是指采用以碘化油化疗药物乳剂为主，辅以明胶海绵颗粒、空白微球或PVA的栓塞治疗。但近年的研究显示，HCC负荷较大会明显影响TACE的效果[23]。对于HCC伴门静脉癌栓，中国原发性肝癌诊疗规范(CNLC)[24]一直都明确推荐TACE治疗，但BCLC(barcelona liver cancer staging system)一直仅推荐系统治疗[25]，东西方学术界有明确分歧。然而，Kim等[26]、Luo等[27]、Zhu等[28]学者的研究显示，HCC 合并门静脉癌栓的患者行TACE 是安全有效的；甚至HCC 合并门静脉主干癌栓的患者，若存在门静脉代偿性侧支血管、肝功能也正常，行介入治疗可以延长患者的生存，并不增加TACE引起死亡的风险[29-30]。DEB-TACE(Drug-eluting beads-TACE)是指采用加载化疗药物的药物洗脱微球为主的栓塞治疗，但到目前为止，cTACE与DEB-TACEE治疗的总体疗效差异无统计学意义[17]。

2.2 HAIC 作为一种动脉内灌注化疗的介入治疗方式，HAIC目前尚未形成统一治疗技术标准，疗效差异较大。近年来，国内学者对HAIC进行了创新性的改革，将以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案应用于肝癌的灌注化疗中，显著提高了肿瘤反应率和患者生存率[31-32]。HAIC的适应证与TACE治疗有较大的重叠，但两者可互为补充。相对于TACE，HAIC具有以下优势：①并发症发生率较低，适应证更广,由于HAIC不用栓塞剂，减少了栓塞所致的并发症；②对于合并门静脉主干癌栓、动静脉瘘的患者，HAIC也可以采用；③HAIC基本上不会造成肿瘤与临近器官如膈肌/胆囊/胃肠等的粘连，减少后续手术的操作困难；④对巨大肝癌的客观缓解率和手术转化率更高[33]。但在以下情况时，可以优先考虑TACE治疗或者联合HAIC治疗：①负荷小的HCC，TACE常常能够获得很好的疗效；②肿瘤数目多且位于左右肝脏；③肿瘤血供来自多支动脉，可先对非主要供血动脉行TACE，再对主要供血动脉行HAIC；④血供异常丰富的HCC，可先行部分栓塞，再联合HAIC。国内一项RCT研究显示，在不可切除的大肝癌，FOLFOX-HAIC较TACE更能改善总生存期[13]。

2.3 TACE或HAIC联合TKIs 据最近ASCO-GI报告，TACTICS-LEN研究的最终分析显示，TACE联合乐卫玛(甲磺酸仑伐替尼胶囊)治疗不可切除的HCC，ORR为88.7%，其中CR率高达66.1%[12]。国内一项RCT研究中，乐卫玛+TACE治疗晚期HCC，其ORR为54.1%[14]。He等[13]的RCT研究显示，HAIC联合索拉非尼治疗肝癌伴门静脉癌栓的患者，ORR为40.8%，手术转化率为12.8%，均明显优于单纯索那非尼治疗。因此，TACE或HAIC联合靶向药物，较单纯TACE或靶向药物，更能够提高ORR和肝癌转化切除率。据2022年2月26日中日肝癌高峰论坛的讨论，国内专家认为，TACE的局部治疗联合TKI的系统抗肿瘤治疗，在中期肝癌(CNLC Ⅱb)为主要治疗方式，而在晚期肝癌(CNLC Ⅲa)TKIs 等为主要治疗方式。

2.4 AATDs+ICIs 近年来，ICIs联合AATDs如TKIs治疗中晚期肝癌的大型研究较多，包括Keynote524[34]、RESCUE[35]、IMbrave150[36]、ORIENT-32[37]等，都获得良好的临床效果。如Keynote524，即仑伐替尼联合帕博丽珠单抗治疗不可切除的肝细胞癌(unresectable hepatocellular carcinoma,uHCC)，结果显示，在接受治疗的104例患者中，36例患者获得缓解(ORR为36%，RECIST v1.1标准)，其中73%的患者获得长期缓解(缓解时间≥6个月)[34]。国内临床应用研究较早的两个报道：张雯雯等[38]报道35例CNLC Ⅲa期患者，经采用PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗，转化切除率42.4%；Zhu等[39]报道63例初始不可切除肝癌患者PD-1抑制剂联合TKI治疗，转化切除率为15.9%。

2.5 TACE或HAIC+TKIs+PD-1抑制剂 由于中国中晚期肝癌患者较多，TKI和 PD-1抑制剂也不断涌向临床，多个中心都以不同的联合治疗方式进行了探索和报道。朱新睿等[40]采用TACE+仑伐替尼+卡瑞利珠单抗治疗58 例不可切除uHCC 患者的回顾性研究显示，基于改良实体肿瘤疗效评价标准(mRECIST)的ORR是75.9%(44/58)，疾病控制率是94.8%(55/58)，转化切除率是31.0%(18/58)，转化成功率是37.9%(22/58)；同一个中心张晓赟等[41]报道“三联应用”38例的前瞻性研究初步结果如下：基于mRECIST 标准进行肿瘤疗效评估，ORR为84.2%，DCR为94.7%；以影像为基础的转化成功率为55.3%，转化切除率为52.6%。不良事件发生率为100%，其中22 例发生3 级不良事件，无4 级及以上不良事件发生。Wu等[42]报道，采用仑伐替尼+PD-1抗体+TACE治疗uHCC 62例的多中心回顾性研究结果显示，ORR为80.6%(基于mRECIST标准)，转化成功率为53.2%，转化切除率为46.8%。He等[16]报告仑伐替尼+特瑞普利+HAIC治疗71例uHCC的回顾性结果，ORR达67.6%(基于mRECIST)，CR达14.1%，安全性可接受。

3 肝癌转化治疗引出的问题与考虑

3.1 肝癌转化切除能够治疗的患者仍然有限 在开始我们的前瞻性研究之前，本团队在2020年6月至8月观察了100例初诊肝癌患者的情况(未发表资料)：可以考虑切除的患者31例,已经发生肺转移的患者5例,全身情况和(或)肝功能情况差的患者10例,还有符合转化治疗基本病情的患者54例。因为各种原因，54例中最后进入转化治疗(包括多个临床试验)39例，完成切除的患者只有17例，只占本组中晚期肝癌患者的24.6%，在包括医疗保险、转化治疗方案/药物的强度、不良反应及管理、肝脏移植的入口等方面，显然还有优化的空间。

3.2 伴腔静脉癌栓或门静脉主干癌栓患者是否能治愈 本中心团队开展了一项前瞻性的多中心队列研究，来探索“技术边缘可切除”的中晚期肝癌转化切除的安全性和有效性(NCT04997850，https：//www.clinicaltrials.gov/)(已作初步报告)。在本项研究开展的过程中，我们也对肝癌合并门静脉主干癌栓/腔静脉癌栓的患者，在知情同意的前提下，同样用仑伐替尼+TACE+PD-1抗体方案，尝试进行转化治疗。伴门静脉癌栓的4例患者中2例获得完全缓解，2例获得部分缓解，肿瘤标志物均显著降低，但均未能接受手术切除。2例完全缓解的患者，OS已达到1年，完全缓解后正常生活已9个月，还在继续药物治疗和定期评估(待发表资料)。

3.3 肝癌转化治疗才起步，值得广泛深入探索 如不同转化治疗方案相应的获益人群如何筛选和确定？转化治疗到手术切除的时间窗及转化治疗的深度如何把握？药物在手术安全性方面的管理问题，手术方式如何选择？影像学与临床指标评估的CR与病理学的CR有多远距离？达到临床CR的患者还需要手术吗？术后辅助治疗的方案和期限是什么？转化切除治疗最终能否转化为患者OS的获益？转化过程中疾病进展后的后线治疗是什么？现有的少量证据还不能完全回答这些问题，还有待更多更好的临床试验、更大样本量、更长时间的随访结果来逐渐阐明。

4 展望

实际上，肝癌转化治疗才刚刚开始，还有很多问题需要探索，但多年来经过肝癌转化治疗1.0、2.0和3.0方案的探索，已初步显现出近年来2.0和3.0方案的转化切除率明显提高，为我们实现2030年提高15%的肝癌5年总体生存率带来了新的希望。虽然目前看来，转化切除是不可切除肝癌综合治疗的最佳结果，但我们期望，经过未来的探索和努力，肝癌患者也许不需要切除就可直接获得长期生存。