凝血酶调节蛋白的研究进展

徐文波 向秀华 冯磊 吴孟娜

凝血酶调节蛋白（Thrombomodulin，TM）存在于血管内皮细胞膜上的单链糖蛋白中，是启动蛋白C（ProteinC，PC）抗凝途径的重要辅因子，主要通过抑制凝血酶活性发挥抗凝作用［1］。有研究显示，TM 作为内皮细胞损伤的标志物，与多种疾病的发生有着密切关系［2］。此外，TM 与凝血酶复合物相互作用后，激活蛋白C，使其成为活性形式，即活性蛋白C（activated proteinC，APC）［3］。APC 通过灭活凝血因子参与抗凝作用，通过与纤溶酶原活化抑制剂结合成复合物发挥促纤溶作用［4］。本文将对近年来有关TM 的研究进行综述，以期为临床疾病的诊断和鉴别提供理论性依据。

1 TM 的结构与功能

TM 是一种含有557 个氨基酸残基的单链跨膜糖蛋白，具有5 个结构功能区，即N 末端、EGF 类结构区、丝氨酸/苏氨酸结构区、跨膜结构区和细胞内结构区［5］。TM 作为机体的一个重要调节因子，可以通过APC 途径和凝血酶等发挥抗炎、抗凝作用［6］。

2 TM 的作用

TM 具有抗凝作用、纤溶作用以及抗炎作用。抗凝作用主要作用机制：TM 是一种凝血酶受体，与凝血酶结合后，会形成TM⁃凝血酶复合体，激活蛋白C，形成凝血酶⁃TM⁃蛋白C 复合体，提高凝血酶活化蛋白C 的活性，活化的C 可降解凝血因子Ⅴa、Ⅷ，并生成抗凝活性，因此TM 在凝血过程中扮演了重要角色［7⁃8］。纤溶作用：凝血酶⁃TM⁃PC 复合物可以减少纤溶抑制物的激活，促使纤溶酶原激活物抑制剂发生降解，进一步发挥纤溶作用［9］。抗炎作用：TM 与凝血酶结合，减弱凝血酶而发挥抗炎作用［10］；还可以通过活化蛋白C，抑制白细胞的粘附，减少白细胞的趋化效应；与内皮细胞表面的蛋白C 受体结合，从而活化1⁃磷酸二胺⁃1 信号途径，发挥抗炎的作用［11］；此外，TM/凝血酶复合物可活化纤维溶解抑制素（thrombin activatable fibri⁃nolysis inhibitor，TAFI），进而与补体C3a、C5a 端的精氨酸发生反应，使TM 产生抗炎效应［12］。研究发现，TM 还对TM 的凝集素样结构域赋予的炎症反应具有直接的抑制作用［13⁃14］。

3 TM 在相关疾病中的研究进展

3.1 TM 与恶性肿瘤

有研究指出，TM 是内皮细胞损伤的重要指标，TM 水平反映血管内皮受损程度，TM 也与恶性肿瘤的发生、发展及临床预后密切相关［15］。曹盛吉等［16］研究发现，恶性肿瘤患者大多伴有内皮损伤，患者体内凝血系统和纤溶系统功能相关指标水平均存在异常。临床研究提示，TM 具有调节肿瘤生长和转移的可能性，血清TM 水平能反映肿瘤负荷的大小［17］。刘甜甜［18］通过检测150 例淋巴瘤患者的血清TM，发现淋巴瘤患者血清TM 水平显著高于健康者。TM 在膀胱癌中的表达水平可能是影响肿瘤病情进展和预后的重要因素，在膀胱癌或复发性膀胱癌中，TM 蛋白的表达水平较低，提示其预后较差［19］。周坤等［20］通过检测904 例恶性肿瘤患者与200 例健康志愿者的TM 水平，结果显示恶性肿瘤组患者TM 水平均显著高于健康志愿者。上述研究均提示TM 与恶性肿瘤患者的发生、发展和临床预后相关，临床上通过检测肿瘤患者血清TM 水平，可反映肿瘤的发生、发展、侵袭和转移情况，为早期诊断、监测病情发展、疗效评估、临床诊断和预后判断提供重要依据。

3.2 TM 与心脑血管疾病

血管平滑肌细胞（Vascular smooth muscle cells，VSMCs）是动脉粥样硬化斑块形成的关键因子之一［21］。在血管重构过程中，VSMCs 在血管内发生复制，促使细胞外基质活化，增加炎症因子的释放，从而引起血管内壁增厚和动脉硬化的发生。研究表明，TM 的丝氨酸/苏氨酸区的硫酸盐软骨素部分，其作用机制是通过活化β1 整合素和FAK 通路来调节TM 对VSMCs 的粘附性，进而引起动脉粥样硬化性血管壁的增厚和损害［22］。冠状动脉慢流与心脏骤停、急性心肌梗塞、心室颤动、心源性猝死等密切相关，主要机制是由于内皮细胞功能紊乱，使微血管功能紊乱，从而引起慢性炎症和弥漫性动脉粥样硬化［23］。潘志红等［24］根据80 例冠状动脉钙化积分，将其分为4 个组：42 个低风险组，8 个中度危险组，24 个严重危险组，6 个极端危险组。结果显示4 组患者的TM 值随钙化积分的升高而升高，TM 与冠心病的钙化积分之间存在显著的正相关，表明TM 可作为判断冠心病狭窄程度的一个重要指标。脑血管病病因多，其主要病理机制为血管壁病变，血液成份或血流动力学发生变化，引起缺血性或出血性疾病。TM 在血浆中的含量是反映脑血管损伤程度的一个重要指标［25］。临床实践证明，无论脑出血、脑梗塞急性期、恢复期均有TM的动态改变，但其具体作用尚未完全确定，TM 可能是脑卒中的独立风险因子［26⁃27］。以上研究均说明TM 在心脑血管疾病中扮演了重要角色。

3.3 TM 与肾脏疾病

微血管内皮功能障碍参与肾脏疾病的发展，与TM 有关的最常见疾病是溶血性尿毒症综合征。党彦龙等［28］的实验结果显示，TM 在维持性血液透析尿毒症并发血管通路失功患者血清中水平较高，检测血清TM 水平在一定程度可提高诊断维持性血液透析患者并发血管通路失功的价值。有研究显示，5%的非典型溶血性尿毒症综合症是TM 基因突变引起的［29］。根据这些发现，有研究将患有溶血性尿毒症综合征肾损伤的小鼠用重组人可溶性TM 治疗，结果表明，重组人可溶性TM 可能通过抑制进一步的凝血酶形成和改善高凝状态来为溶血性尿毒症综合征肾损伤模型小鼠提供有效的治疗［30］。南川川等［31］在脓毒症大鼠模型制备结束后，分别给予HO⁃1 抑制剂及诱导剂，发现大鼠血浆凝血功能有显著的紊乱，TM 含量升高，TM在小鼠体内的表达水平显著下降，并在此基础上加入诱导剂，使肾组织中TM 表达减少，减轻炎症反应，减少游离TM，提高肾功能。结合前述TM在肾脏疾病中的作用研究提示，TM 为肾损伤患者临床诊断和治疗提供了一定参考。

3.4 TM 与血液疾病

弥散性血管内凝血是一种危及生命的综合征，是以出血及微循环衰竭为特征的一种临床综合征。弥散性血管内凝血发生可导致血小板破坏增多，或骨髓抑制致血小板减少，具有较高出血风险，且会增加后期治疗的难度。弥漫性血管内凝血主要是由于TM大量存在于血流中，造成了大量的凝血酶，而自然凝血抑制剂的含量较低，组织因子与组织因子间的失衡造成纤维蛋白的溶解，从而使微细血管中的纤维蛋白沉淀，加重了血小板和凝血因子的消耗。在显性弥散性血管内凝血患者中，血浆TM 水平显著高于非弥散性血管内凝血患者，ROC 曲线显示，TM 检测曲线下面积为0.666，与其他血管凝血标志物联合诊断时，可达最大曲线下面积0.933［32］。上述结果表明了检测血浆TM 对早期诊断弥散性血管内凝血具有指导意义，可为相关疾病的病前诊断和预后康复提供指导意见。过敏性紫癜是常见的出血性疾病，赵丽丽等［33］研究发现，与健康对照组比较，过敏性紫癜患儿血清TM水平显著升高。过敏性紫癜的病灶为弥散性血管炎，主要是小动脉和毛细血管对某些因素引起的毛细血管炎性反应，严重者可能会出现坏死性小动脉炎，从而造成大量的血管内皮细胞损害，导致敏性紫癜患儿血清TM 升高。基于这些发现，显示TM 在相关血液疾病的调控中起关键的作用，而其上游TM 则是PC活化的关键辅助因子，因此TM 可用于临床治疗弥漫性血管内凝血、过敏性紫癜等相关血液疾病。

3.5 TM 与其他疾病

王喆［34］研究显示，2 型糖尿病患者的空腹血糖水平、糖化血红蛋白水平与TM 正相关，血糖波动的幅度越大，凝血活性越强，血液的高凝状态增加。随着病情发展，患者血管病变越严重，血管内皮细胞损伤亦越严重。因此，检测TM 水平有利于监测病情和指导治疗。子痫是一种特殊的妊娠综合症，以胎盘机能失调和血管新生失调为特点，是孕产妇和新生儿发病率和死亡率的重要原因之一［35］。TM 是微血管损伤的敏感指标之一，对血管血栓的形成具有一定诊断价值。妊娠早期子宫内螺旋动脉壁外营养层细胞缺陷所致的高活性氧代谢紊乱及全身发炎是引起子痫的原因，子痫的特征是胎盘功能障碍和血管生成失衡。妊娠早期妇女血管内皮细胞损伤会使血小板活性、凝血功能升高，抗凝性和纤溶作用下降，使凝血和纤溶失衡，使机体出现病理性高凝，且有血栓形成的趋势。李新菊等［36］研究结果显示，重度子痫前期患者血清TM为（43.5±8.5）μg/L，显著高于正常晚期妊娠患者的（15.4±9.8）μg/L，结果显示高水平TM 可反映重度子痫前期患者体内处于凝血系统过度激活的超凝血状态。以上研究提示了，TM 与多种疾病的发展密切相关，通过监测TM 的水平变化，可以早期发现内皮细胞的损伤或功能障碍，并及时采取有效的治疗手段，对提高患者的临床治疗效果具有重要意义。

4 小结与展望

综上所述，TM 是一种重要的血管内皮损伤标志物，TM 的水平检测已被广泛应用于临床疾病的监测和诊断。近年来研究表明TM 在多种疾病的诊疗中发挥重大作用，血清TM 水平的监测可为肿瘤、心血管疾病、肾脏疾病的鉴别和诊断提供理论依据。因此TM 在临床上有着广泛的应用前景，值得继续深入的探索研究。但TM 在治疗相关疾病方面也有其自身的缺陷和局限性，例如TM 的不同表达方式及在不同疾病的病变过程中，机体PC、APC 与TM 之间是否存在一些反馈调控机制尚需进一步探讨。