血清维生素水平与肺癌患病风险及临床病理特征的相关性

刘鹿，喻航，徐庆，张永，张新胜，刘英华*

(1中国人民解放军总医院第一医学中心营养科，北京100853；2解放军医学院，北京100853)

肺癌是国内发病率最高的恶性肿瘤之一，也是癌症死亡的主要原因，免疫治疗、新型靶向药物等的应用在肺癌诊治中发挥着重要作用，但发现晚、检出率低仍是影响肺癌生存期的重要因素[1]。近年来，血清维生素水平与肺癌发生发展的关系成为当前研究的热点之一[2-5]。研究显示，血清维生素水平与肺癌患病风险及预后具有相关性，部分维生素还可联合化疗方案应用，增强其抗肿瘤能力，在肺癌的预防和治疗中发挥作用[6]。然而，当前研究主要针对于单一血清维生素水平与肺癌发病或预后相关的研究，关于不同血清维生素水平与肺癌患病风险及其与临床病理特征的相关性目前尚无定论。本研究旨在通过综合分析9种血清维生素水平在不同类型肺癌及良性肺结节患者中的差异，评估不同血清维生素水平与肺癌患病风险的关系，探究血清维生素水平与肺癌发生、发展之间的相关性，以期有助于肺癌的临床诊疗和疾病预防。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2020年9月至2022年5月于某大型综合三甲医院收治住院的胸外科及肿瘤内科患者。

纳入标准：(1)40～75岁中老年人，男女不限，一般状况可。(2)于胸外科/肿瘤内科住院；胸外科诊断“肺结节”且拟行手术治疗后病理明确结节性质；肿瘤内科诊断“肺占位”明确肺部恶性肿瘤；均符合《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南(2021版)》诊断标准。(3)尚未行手术、化疗或免疫治疗。(4)近1年未接受任何形式的营养支持(各类维生素及微量元素补充)治疗。(5)获得知情同意，自愿参加本研究。

排除标准：(1)合并严重的、控制不佳的糖尿病、高脂血症、痛风、免疫相关性疾病、肾功能不全及肝功能不全等；(2)合并其他肿瘤；(3)因精神疾患或其他原因无法自主了解及配合研究。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 本研究为回顾性研究，在患者入院后对其进行资料收集和血清维生素检测，血清维生素检测在进行治疗前完成，病理结果在手术治疗后获得。

1.2.2 资料收集 收集的资料包括一般人口学资料、病史资料及营养相关的实验室检查。一般人口学资料包括年龄、性别，病史资料包括肺癌类型、肺癌分期，营养相关实验室检查包括血清维生素水平检测。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 一般资料

本研究共纳入患者549例，由胸外科因“肺结节”住院患者316例，由肿瘤内科因“肺占位”住院患者233例。其中，男性304例(55.4%)，女性245例(44.6%)，平均年龄(58±9)岁；由病理明确良性结节患者29例(5.3%)，由病理或临床诊断肺癌患者530例(94.7%)；非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)患者464例(84.5%)，其中81.5%(378/464)为腺癌，15.1%(70/464)为鳞癌，3.4%(16/464)为其他类型非小细胞肺癌(腺鳞非特指癌5例，神经内分泌癌3例，多形性癌3例，肉瘤样癌2例，淋巴上皮瘤样癌1例，印戒细胞癌1例，黏液表皮样癌1例)；小细胞肺癌(small-cell lung cancer, SCLC)患者56例(10.2%)。详见表1。

表1 研究对象的基本信息

2.2 肺癌患者与良性肺结节患者的血清维生素水平比较

与良性肺结节患者相比，除维生素E外，肺癌患者血清中的维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B9、维生素B12、维生素C及维生素D均有降低。其中，维生素A、维生素B1、维生素C及维生素D水平显著降低(均P<0.01；表2)。

表2 肺癌与良性肺结节患者的血清维生素水平比较

2.3 肺癌患者性别与血清维生素水平比较

将确诊肺癌患者按性别分组，结果显示，与男性相比，女性肺癌患者组血清维生素A、维生素B2、维生素B9、维生素C及维生素D均有降低。其中，维生素A和维生素C水平显著降低(均P<0.01；表3)。

表3 肺癌患者性别与血清维生素水平比较

2.4 不同肺癌类型的血清维生素水平比较

按照不同临床及病理特征对肺癌患者共分为SCLC组和NSCLC组。对比2组血清维生素水平，结果显示，与NSCLC相比，SCLC组血清维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B9、维生素C、维生素D及维生素E均有降低。其中，维生素B2和维生素D水平显著降低(P<0.05；表4)。

表4 不同肺癌类型的血清维生素水平比较

2.5 不同类型NSCLC的血清维生素水平比较

将NSCLC按鳞癌与腺癌进行分组，对比2组血清维生素水平，结果显示，与鳞癌组相比，腺癌组血清维生素A、维生素B2、维生素B6、维生素C、维生素D及维生素E均有降低。其中，维生素C水平显著降低(P<0.05；表5)。

表5 不同类型NSCLC的血清维生素水平比较

2.6 不同分期NSCLC的血清维生素水平比较

将NSCLC进行TNM分期，按早期(Ⅰ期和Ⅱ期)及中晚期(Ⅲ期及Ⅳ期)分组，对比2组血清维生素水平，结果显示，与早期NSCLC相比，中晚期NSCLC组血清维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B9和维生素D均有降低。其中，维生素A、维生素B2及维生素D水平显著降低(P<0.05；表6)。

表6 不同分期NSCLC的血清维生素水平比较

2.7 Logistic回归分析

2.7.1 肺结节良恶性影响因素的logistic回归分析 对肺结节良恶性的影响因素分析中，多因素回归分析显示，血清维生素A缺乏、维生素B1缺乏可作为肺癌发生的独立危险因素(P<0.05；表7)。

表7 良性肺结节与肺癌logistic回归分析

2.7.2 不同肺癌类型影响因素的logistics回归分析 在对肺癌类型的影响因素分析中，多因素回归分析显示，性别因素男性、血清维生素A缺乏、维生素B2缺乏均可作为SCLC发生的独立危险因素(P<0.05；表8)。

表8 肺癌类型logistic回归分析

2.7.3 NSCLC分期的影响因素的logistic回归分析 在对NSCLC分期(早期与中晚期)影响因素分析中，多因素回归分析显示，性别因素男性、血清维生素C缺乏、维生素D缺乏均可作为NSCLC中晚期发生的独立危险因素(P<0.05；表9)。

表9 NSCLC分期logistic回归分析

3 讨 论

前期本课题组通过横断面研究发现住院患者血清维生素D、维生素B2、维生素A缺乏现象较为突出[7]。本研究回顾性分析了肺癌患者的血清维生素水平及其与肺癌临床病理特征的相关性，并通过logistic回归分析评估了血清维生素水平对不同类型、分期肺癌的预测作用，证明了血清维生素水平与肺癌的发生、发展具有相关性。

本研究中，将肺癌患者与良性肺结节患者进行对比，两者在维生素A、维生素B1、维生素C、维生素D水平上具有统计学差异，证明这四种维生素可能在肺癌的发病过程中起重要作用。logistic回归分析结果显示，维生素A、维生素B1是肺癌患者患病风险的独立预测因素，两者的值越低，越倾向于肺癌患者。关于不同维生素与肺癌发生、发展之间的关系目前尚无定论。不同维生素在能量代谢中具有特定作用，主要包括：作为代谢辅酶(维生素B族)、抗氧化(维生素E、维生素C)、影响基因表达(维生素D)及光感受器成分(维生素A)等。维生素A主要来源于视黄醇或类胡萝卜素，通过细胞核内类视黄酸受体途径，影响机体生长发育、免疫功能和造血功能等[8]。研究发现，维生素A源类胡萝卜素对肺功能具有保护作用，较高的基线浓度可使肺功能的下降速度延缓十余年[9]。Jin等[11]通过病例对照研究发现摄入维生素A含量高的食物在肺癌的发病上具有保护作用。Farah等[12]进一步证实了该结论并提出维生素A源类胡萝卜素的摄入与肺癌的发病风险呈负相关，但视黄醇与肺癌发病风险间无明显关联。目前仍需更多研究以明确不同来源的维生素A与肺癌发生发展的相关性。维生素D主要来源于食物和紫外线照射，与肺癌的易感性和预后具有相关性[3]。Mohr等[13]对来自111个国家的肺癌患者进行探究，发现低水平的紫外线照射是肺癌发病的独立危险因素，间接证明了维生素D水平与肺癌发生的相关性。Kilkkinen等[14]的队列研究结果显示，女性和年轻人的维生素D水平与肺癌的发病呈负相关。1,25(OH)2D3是维生素D在体内的重要活性形式之一，其前体25(OH)D可较好的反应体内维生素D水平。Cheng等[15]的一项大规模临床研究发现，血清25(OH)D的水平与不吸烟肺癌患者的死亡率呈负相关，值得注意的是，补充维生素A可削弱该影响。但也有研究指出维生素D水平与肺癌发病风险无明显相关性[16]。维生素C作为水果、蔬菜中最常见的抗氧化剂之一，起到化学预防作用，阻断致癌物致癌。目前，已有临床实验证明维生素C在肺癌的预防和治疗中的作用[17]。

此外，本研究还进一步分析了NSCLC患者血清维生素水平与临床病理特征的关系，结果显示，中晚期(Ⅲ-Ⅳ期)患者的血清维生素A、维生素B2和维生素D的水平明显低于早期(Ⅰ～Ⅱ期)患者，具有统计学差异。此外，本研究通过logistic回归分析发现，对于NSCLC患者，血清维生素C和维生素D水平越低的男性患者TNM分期更高，越可能为晚期NSCLC。表明NSCLC患者血清维生素的水平与肺癌分化程度和TNM分期密切相关，可能参与肺癌发展过程。临床上血清维生素水平的监测可能对评估NSCLC患者病情进展有一定意义。研究发现，对于早期NSCLC患者，补充维生素D的患者生存率更高，复发率更低[18]。目前，维生素D的基因表达调控作用及其在NSCLC发生发展中的机制探究已成为研究的热点。Kong等[19]指出CYP2R1基因的单核苷酸多态性与NSCLC的预后相关，尤其是在老年和未接受化疗的患者中。此外，一些维生素D相关信号通路也可能在NSCLC的发生发展中起重要作用。Upadhyay等[20]通过分析NSCLC细胞系微阵列数据，提出1,25(OH)2D3敏感性、维生素D受体的表达和细胞上皮间充质转化表型之间存在相关性，从而影响NSCLC的发生和进展。

综上，血清维生素水平与肺癌的发生发展以及临床病理特征之间存在相关性，临床监测维生素水平对评估肺癌发生和病情进展具有重要的临床意义和指导价值。目前，仍需后续更多临床大规模研究以支持该结论，并结合基础实验和基因组学等探究其内在机制，以期有助于肺癌的临床诊疗。同时，我们也不要因为关注个别营养素而忽视实际的高危因素(如吸烟及二手烟情况)，而是要研究参与肺癌发展的众多因素的复杂互动。