氨甲环酸在全膝关节置换术中的应用

朱国帅，朱永林

（滨州医学院烟台附属医院 关节外科，山东 烟台 264100）

0 引言

全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）被医界普遍认为是一种用于治疗膝关节晚期慢性病变最有效的临床治疗方法。然而，手术创伤所造成的纤维蛋白溶解会直接造成手术期间出现较多的失血。据有关报道，进行TKA的患者出血量在0.8～1.8L，输血率在11%～67%[1]。虽然在术中使用了止血带技术可以有效的降低出血，但是放松了止血带后却可能会导致纤溶-凝血机制失衡，导致纤溶系统的过度活跃，从而大大提高了手术期间的出血量，这也促使大多数患者在术后都接受了异体或自身输血，虽然这种输血技术比较成熟，输血目前也比较安全，但是这种输血技术可能会大大增加感染性疾病和溶血反应的危险，从而直接影响手术效果，并对患者术后康复效果产生不利影响[2]。因此，如何在手术前后进一步减少出血量就变得极其重要。氨甲环酸（TXA）又称4-氨甲基环己烷酸，是一种赖氨酸的合成氨基酸衍生物，是纤溶酶和纤溶酶原的竞争性抑制剂，TXA可以直接结合到纤溶酶原中的赖氨酸位点，以促进凝块的稳定性，从而有效地抑制降解凝块，达到减少失血量的目标和效果，进而有效地减少TKA围手术期的失血量[3]。现已有大量的研究表明在TKA中应用TXA是安全有效的，但氨甲环酸给药途径、给药剂量以及频率仍然有不统一等问题。所以本文就TXA在TKA中的最近一些应用研究进度做一个综述。

1 TXA在TKA中的给药途径

TXA作为一种抗纤溶剂，在有效减少围术期的失血量上是著名的，自从TXA应用于心胸外科手术后，在其它的外科手术中TXA也逐步地得到了广泛的研究和应用。目前TXA在TKA的应用可以采用静脉给药、关节内局部给药、口服给药、静脉与关节内局部联合给药、静脉与口服联合给药等多种给药方式来进行给药[4]。尽管TXA在控制TKA中的失血量方面是非常有效，但最适宜的给药方法、剂量和给药频率却一直成为争议的焦点。

1.1 静脉给药

目前，静脉滴注是TXA最常见的应用方法之一。TXA最早被应用于TKA就是通过静脉滴注给药的，从20世纪90年代起，就已经有一些学者针对TXA静脉滴注给药方式展开了研究。有一项研究表明，静脉滴注TXA仅需5～15min即可直接达到最高的血药浓度，然后迅速地扩散到关节滑膜组织和滑液中。目前，已经有许多研究表明，静脉滴注TXA能够有效地降低TKA术中及手术后失血量，而且不会增加深静脉血栓等严重并发症的风险。张剑锋等[5]通过大量研究，发现给予静脉注射TXA可以明显地减少手术时患者的出血量和输血率，达到了降低术中出血的目标。岳辰等[6]也在中国髋、膝关节置换术围术期抗纤溶药序贯抗凝血药应用方案的专家共识中指出，氨甲环酸能有效减少膝关节置换术围术期的失血量并降低输血率，其给药方式主要为单次静脉滴注或二次间隔静脉滴注：①单次给药法：膝关节置换术切开皮肤前（不用止血带者）或松止血带前5～10min氨甲环酸10～20mg/kg或1g静脉滴注完毕；②二次间隔给药法：首次给药同单次给药法，3h后根据引流情况再次给药，剂量相同。此外，许多随机对照试验也证明，多次给药相比于单次的给药更有效，单次给药与多次静脉给药效果对比，两次给药可能是有效减少失血量所需的最小剂量。Xie等[7]对151例接受了首次TKA的患者中进行随机对照试验，单次静脉滴注TXA，3小时后再次静脉注射TXA，或3小时和6小时后再次静脉滴注TXA，结果表明多次静脉注射TXA可以有效地降低TKA的失血量及炎症反应和疼痛。Maniar等[8]对5种不同的给药途径进行了临床研究，对这5种不同的给药途径进行了更详细的分析和比较，结果证实在术前+术中+术后三次静脉滴注的给药途径更能够明显地减少患者的失血量。但是尹玉玲等[9]在2018年美国关节置换术使用氨甲环酸的临床实践指南解读指出多次给药与单次给药的止血效果没有明显差异。因此单次静脉给药和多次静脉给药，何种方法对于减少患者的失血量更为有效，仍然亟待大样本多中心随机对照的实验分析来明确。

1.2 局部给药

有研究表明，静脉注射TXA溶液仅可以使一小部分到达目标组织，而TXA在关节内的局部应用可以使得TXA在关节腔内的血药浓度快速地达到最高，有利于TXA在组织中的渗透，达到靶器官最大的药物活性，从而保证出血区域有足够的时间充分吸收，进而在最大程度上发挥抗纤溶的功效，具有很好的止血作用。因此，TXA的局部应用逐渐受到人们的重视。

Guerreiro等[10]经多年的临床研究表明，TKA前后经由关节腔内注射TXA不但能够有效地减少失血，而且还能够减轻疼痛，改善关节的功能和活动程度。Yang等[11]报道，在手术完成前向关节腔内涂抹0.5gTXA，术后输血率明显低于空白的对照组。在Alshyda等[12]的一些临床研究中，在手术完成之前，将1gTXA（50mL混合盐液）均匀地喷至关节腔中，术后夹闭引流管30min，与空白对照组的结果相比，可有效地降低术后的引流量。与静脉给药方法相比，局部给药不仅能直接有效地作用于出血区，起到止血的重要功能，同时患者的血药浓度较低（局部给药中患者的血药浓度相当于同等剂量静脉给药的70%），而局部给药与静脉给药具有类似的效果。由于局部给药方法比较便捷且全身吸收量相对少，所以局部用药方式也许是更佳给药方法选择。Rong等[13]在一项动物实验研究中发现，在膝关节腔内注射TXA可以有效地降低血药浓度峰值，还可以使药物的作用时间延长，从而使得药物所能起到的止血作用远远好于静脉给药。Lee等[14]经临床研究发现，在TKA中单纯关节内应用TXA比静脉滴注更能降低手术中出血。Hamlin[15]将1gTXA术前静脉滴注于3gTXA稀释成100mL生理盐水后经引流管局部注射至关节腔内的疗效情况进行了综合分析，局部用药组的血红蛋白下降率及输血率都低于静脉用药组。

1.3 口服给药

尽管静脉应用TXA和局部应用TXA在有效和安全两个方面都已经被确认，但其成本相对较高，而且局部使用TXA有在膝关节形成血栓和堵塞引流管的风险。由于口服给药的形式更加易于获得和管理，吸收快而完全，因此近年来就有一些学者提议可以口服应用TXA。在许多试验和荟萃分析中都已经有大量报道，口服TXA在减少失血和降低Hb方面是有效和安全的。在一项针对TKA患者的前瞻性队列研究中，Perreauh等[16]经过研究发现，TXA在手术前后进行口服能够有效地减少TKA围外科手术期的输血率。在TKA中，口服TXA组和静脉应用TXA组在Hb下降、输血率、总出血量、总Hb出血量、住院时间、引流时间、DVT和PE发生率等方面均无明显差异。但是，关于用口服TXA和用静脉注射TXA在减少围手术期出血量方面的区别仍存在争议。Kayupov等[17]的研究发现静脉滴注TXA组的患者较口服应用TXA组患者的血红蛋白（Hb）下降更少。然而，其他研究表明，口服TXA组和静脉注射TXA组在Hb下降方面无统计学上的差异。Zhang等[18]根据Meta分析认为，在减少TKA失血量的作用上，口服TXA的效果类似于静脉滴注给药。Fillingham等[19]采用双盲对照研究，结果表明，口服组与静脉滴注组在降低平均血红蛋白和总出血量方面无差异，但费用明显低于静脉滴注组。Wang等[20]在一项双盲对照研究中，将口服组与局部用药组进行了比较，并得出了类似的结论，口服组与局部用药组在总出血量、降低血红蛋白、凝血常规、临床疗效、血栓形成等方面无明显差异，但费用明显低于局部组。虽然口服TXA有效、安全、经济，但研究较少，仍需大样本多中心随机对照试验。

1.4 联合用药

最近一项研究表明，联合静脉和关节腔内给药是最有效的给药方式之一[21]。许多随机对照试验表明，与其他方案相比，在静脉和关节中联合应用TXA时，血液保存效果更好[22]。这很可能是因为静脉滴注的全身效应以及局部靶向特点优势可以通过TXA的联合作用得以充分发挥，从而更加有效地减少了手术后的总出血量。岳辰等[6]人认为膝关节置换术切开皮肤前（不用止血带者）或松止血带前5～10min氨甲环酸15-20mg/kg或1g静脉滴注完毕，同时关闭切口前氨甲环酸1～2g局部应用。Lin[23]对120名患者做了一项前瞻性的临床随机对照研究，结果显示，术后第1、3d联合组总引流量、平均出血量、最大血红蛋白降下降量均显著小于局部和对照组。Sridharank等[24]经Meta分析得出，术中静脉滴注联合局部注射TXA能有效地减少TKA出血量，而且效果比术前口服联合局部关节注射TXA、术前静脉滴注TXA、术前术后静脉滴注TXA更佳。Wang等[25]对静脉滴注和局部给药减少TKA失血的7个随机对照试验进行了荟萃分析，提示联合用药组优于静脉滴注TXA或对照组，但联合用药组是否能够优于单独局部给药组还有待进一步的研究。其他的研究则联合了口服给药和局部给药两种给药方式，结果表明，它比单独局部使用TXA更有效地减少失血量。Cankaya等[26]提出，口服联合局部注射TXA也能有效降低TKA的失血。Joris等[27]综合静脉、口服和局部给药三种给药方式发现，即使是对12个月以前有血栓栓塞史的病人，在TKA中联合使用TXA，是安全有效的。

2 TXA在TKA中的给药剂量及频次

TXA无论是使用静脉给药，还是在膝关节腔内局部给药，或者是口服给药，都能有效地减少TKA术后出血，但是目前最佳的给药剂量和药物使用的最佳时间还没有办法达成明确的一致意见。

2.1 静脉滴注剂量

静脉滴注是TXA在TKA中最重要的应用，是目前国内外研究较多的方法。许多研究报告单剂量TXA对TKA有效，无论是以固定的均匀剂量（1gm）或体重增加剂量（10～20mg/kg）给药[28]。Morrison等[29]认为，TKA前可按术前30mg/kg的剂量使用TXA，但TXA的最大用量不应超过2.5g。术前进行单次静脉注射TXA对于减少失血量虽然起到了良好的效果，但是仍然不足以完全地抑制术后纤溶，而且许多研究都证明，多剂量的使用相比单一剂量更为可取，而两剂量给药方案很有可能是能有效减少术后失血量所需要的最小剂量。Xie等[7]进行了一项随机对照试验，报告了在术前给药后3小时和6小时加用10mg/kg的静脉注射TXA可以进一步抑制术后的纤溶作用。Maniar[8]等认为，在TXA中，围手术期使用的TXA剂量一般在1g～3g，其最好的给药方法分别是：在使用止血带前20min以10mg/kg剂量进行给药，停用止血带前15min也用10mg/kg剂量进行给药，第2次给药3h后继续以10mg/kg药物剂量给药。Lei等[30]的研究结果表明，在第1次给药后3h、6h、9h、12h以10mg/kg剂量重复使用TXA的疗法效果最好。Zhang[31]等在考虑原发性TKA术后纤溶持续时间的基础上，切皮前5-10min给予静脉注射TXA20mg/kg，术后给予3、7、12、18、24h后静脉滴注1g，结果显示术后24h有较好的纤溶抑制作用。

2.2 局部给药剂量

TXA在TKA中局部给药的临床效果已通过不同剂量和给药途径的研究中被证实，包括在膝关节关闭之前组织浸润1.5g或3gTXA或者切口注入2gTXA，或通过引流管关节内输注2gTXA，或者组织浸润与引流管输注结合，也有研究表明在TKA中局部使用氨甲环酸的计量超过2g可显著减少围手术期总出血量及术后的输血需求。Yuan等[32]报道局部应用TXA有效性的剂量从1～3g溶于10～100mL的0.9%氯化钠注射液中，最低浓度为10～20mg/mL。岳辰等[6]认为氨甲环酸在膝关节置换术中的局部应用应在关闭切口前后，局部应用的剂量≥2g或浓度≥ 20mg/mL。

2.3 口服给药剂量

口服给药目前研究较少。Bradshaw等人[33]使用了4个1.5g剂量的方案，每6小时给药一次，前3剂在术前给药。Yuan等[34]术前2h以20mg/kg剂量口服TXA，术后12h口服相同剂量的TXA。由于相似的方案，目前无法确定最佳方案，TKA中口服TXA的最佳剂量和给药方式有待于进一步高质量的研究。

3 TXA在TKA中应用的安全性

从理论上来说，在TKA中使用TXA可能会导致静脉血栓发生率的增加。然而，大多数的研究都表明，使用TXA并不会导致术后深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT），肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的发生更为罕见。只有一些研究报道了DVT和PE的发生，然而在统计学上这些差异并不显著。其他较为少见的不良反应包括出现血肿、瘀斑、感染、呼吸困难及肺炎等，然而没有直接证据表明这些都是与 TXA的使用相关。

目前大量Meta分析和临床研究都支持氨甲环酸的安全性。认为TXA在TKA中的应用是有效的，而且它不会增加术后血栓形成的风险。Gillette等[35]回顾性分析2046例首次接受TKA患者的临床资料，术中静脉注射TXA，术后常规应用利瓦沙班、华法林等抗凝药物，结果表明，TXA的应用不会增加下肢深静脉血栓形成的风险。目前，国际循证医学也已经确认，TKA围手术期间的静脉应用TXA不会增加患者静脉血栓性栓塞症的危害和风险，无论是单次给药还是术后反复给药，均不会增加静脉血栓栓塞症的风险。

目前，大多数关于局部应用TXA的研究都已明确地提示，局部应用TXA不会引起术后DVT和PE的发生，只有少数的研究报道了DVT和PE的发生，但差异无任何统计学意义[36]。Subramanyam等[37]在他们的研究中发现，局部给药与静脉给药在减少TKA失血量方面同样安全有效；即便对于静脉血栓栓塞症的高危人群，减少术后出血也是安全有效的。

Shemshaki等[38]比较局部及静脉注射TXA后两组患者的血栓形成情况，发现两组患者之间无明显的血栓产生差异。Weng等[39]报道不同的给药方式、剂量、用药时间都不会增加DVT和PE的发生率。

4 小结

目前，TXA是一种常用的减少TKA失血量的药物，其有效性和安全性已得到大量实验和临床研究的证实，但最佳给药方式、剂量和频率尚不统一。TXA联合局部静脉滴注、多次给药方式是目前较为理想的治疗方法，但剂量仍有争议，有必要进一步探索最佳剂量，以减少安全范围内的失血，为TXA在TKA中的应用制定最佳方案。