原发性肝癌术后复发的预防和治疗进展

王宗琰，顾方明

（海军军医大学第三附属医院 肝外三科，上海 200433）

原发性肝癌（主要指肝细胞肝癌，HCC）是我国常见的恶性肿瘤之一[1]。根治性手术目前仍然肝癌最常用且最有效的治疗方式，但面临的主要问题是，HCC术后5年复发率高达70%[2]。肝癌复发后的治疗选择显著影响患者的预后。目前针对肝癌复发的预防及后续治疗的高水平研究较少，临床多根据原发性肝癌的诊疗指南进行复发肝癌的治疗，近年来靶向药物治疗及免疫检查点抑制剂治疗成为复发肝癌治疗的热点，结合介入治疗、放射治疗在具有高危复发风险的肝癌患者术前新辅助治疗、中晚期肝癌术前降期治疗及术后辅助治疗预防肿瘤复发领域，得到了广泛的应用和研究。同时，三维可视化重建技术、联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）及门静脉栓塞（PVE）等技术的进步使大量无法手术或切缘不佳的患者获得可观的疗效，使切缘为本的手术治疗理念得以进步和发展，也为肝癌术后复发和转移的防治带来了机遇和挑战。现结合当前的研究进展和海军军医大学第三附属医院的临床经验，对原发性肝癌术后复发的预防和治疗进行总结。

1 原发性肝癌术后复发的定义及影响因素

原发性肝癌术后复发是指行根治性手术治疗后再次发现的肝癌病灶，根据复发位置可以分为肝内复发和肝外复发，肝外复发即为转移；根据复发的时间可以分为早期复发和晚期复发[3]。一般将术后2 年内的复发称为早期复发，多由术前或术中发生的微小转移、术后微小残余灶继续生长或通过肝内血运播散形成的病灶[4]。早期复发的患者总体预后相比晚期复发更差，二次手术的效果也不佳，治疗方法以局部治疗联合全身治疗治疗为主。术后2 年以后的复发称为晚期复发，多在肝脏反复炎症及肝硬化纤维化的基础上由正常肝细胞再次恶变所致[5]，治疗方法多倾向于再次手术。不同类型的肝癌复发对患者预后的预判、临床治疗的决策影响显著。一般认为肝癌的肿瘤特征、肝脏基础特征以及术中操作与肝癌复发密切相关，其中肿瘤特征和术中操作一般被认为是早期复发的影响因素，而肝脏基础特征是晚期复发的影响因素。

2 原发性肝癌术后复发的预防

2.1 术前的辅助治疗

术前辅助治疗包括术前保肝治疗、抗病毒治疗、术前TACE、术前应用靶向药物及免疫检查点抑制剂治疗等。有研究报道术前的高HBV DNA载量、肝硬化、肝功能异常是影响患者的预后危险因素，高HBV水平、HBeAg阳性及乙肝病毒再激活是乙肝相关肝癌复发的独立危险因素[6-7]。术后长期抗病毒治疗可显著降低肝癌术后复发的几率[8]，显著改善患者的预后。另外，研究表明术前高HBV水平还是术后肝功能衰竭的独立危险因素[6]。因此对于术前HBV DNA水平较高、肝功能异常的患者，我中心的临床经验是，先接受抗病毒及保肝治疗，待肝功能好转、病毒载量显著下降后，再行手术治疗，术后患者终身接受抗病毒治疗。

对于可切除肝癌的术前辅助治疗争议较多，总体上进展不大，对于肿瘤分期较早的患者，手术切除就已经能够获得较好的预后；部分患者在术前辅助治疗期间出现肿瘤进展或肝功能恶化，反而预后不佳。对于术前行辅助TACE，不同于降期治疗，研究表明患者无法获益，甚至可能因肿瘤转移和肝衰竭失去手术机会[9]。也有报道对于存在高危复发风险的非早期肝癌患者，例如伴有门静脉癌栓的可手术切除的患者，术前放疗联合手术治疗比单纯手术获益更多[10]。我中心临床经验，对于合并门静脉癌栓的肝癌患者，无论直接手术还是联合放疗后手术，效果都差强人意，早期复发概率大；而术前介入+免疫+靶向治疗或者放疗+免疫+靶向三联治疗，待癌栓坏死或肿瘤降期后，再行手术治疗的效果较直接手术或联合放疗后手术显著改善。

近年来，免疫检查点抑制剂治疗是继外科手术、化学治疗、放射治疗、靶向治疗之后的又一种新兴治疗选择，其在肝癌的术前辅助治疗也成为近期研究的热点。我中心也在进行一些多中心的临床研究，以我中心目前的经验，术前新辅助治疗应根据患者的一般情况、肿瘤分期、肝脏功能储备、个人意愿等情况，精准化、个体化定制治疗方案。盲目施展术前新辅助治疗可能加重患者肝脏负担，恶化肝脏功能，对于合并多发子灶、门静脉癌栓、肿瘤边界不清、多发肿瘤3 个以上的有高危复发风险的肝癌患者，为了避免早期复发，建议行介入+免疫+靶向治疗或放疗+免疫+靶向三联治疗，待肿瘤大部分坏死或肿瘤降期后，再评估手术治疗方案。另一方面，术前接受免疫检查点抑制剂治疗，患者有肿瘤超进展的风险，可能因此失去手术机会，部分患者甚至在用药早期出现免疫性肺炎、免疫性皮肤病等严重并发症，需谨慎开展。

2.2 手术过程中的细节控制

为了减少可能的肿瘤残留及卫星灶，在常规增强MRI或CT检查外，术前应行B超检查；若发现可疑占位，必要时可行普美显MRI以防出现可能遗漏的肿瘤病灶[11-13]。在手术中应避免挤压肿瘤及术中大出血[14]，对于较大的肿瘤病灶，特别是侵犯膈肌者，建议行前入路肝切除[15]。对于预估手术可能大出血的患者，应选择合适的阻断方法如行入肝血流阻断、半肝血流阻断、全肝血流阻断等[16]。建议行术中超声，进一步排查术前影像检查未见的可疑子灶、癌栓，以及明确肿瘤与重要组织结构的关系，制订手术方式、路线以确保满意的切缘[17]。对于解剖性切除和非解剖性切除尚有争议，我中心的临床经验和相关研究认为，切除方式并不影响患者的预后，但要求保证宽切缘。切缘大小与肿瘤复发关系密切：位于中肝叶的大肿瘤，由于残肝体积无法保证满意切缘，比较容易在切缘的地方早期复发。既往研究也有报道，对于合并微血管癌栓的肝癌患者，若切缘大于1 cm，肝癌复发率显著低于切缘小于1 cm的患者[18]。因此，对于因肿瘤位置不佳、肿瘤较大、需切除较多肝脏进而可能引起术后肝功能衰竭的患者，可以选择一期行APPLS及PVE治疗，二期再切除肿瘤[19]。近年来，三维可视化重建及肝脏体积测算技术的进步，也使精准计算剩余肝脏体积及规划手术路径得以实现，越来越多的患者因此获益。

2.3 术后的辅助治疗

术后辅助治疗（如TACE、靶向治疗等）能否改善肝癌患者的预后存在较多争议，有研究表明，对不存在高危复发因素的肝癌患者采取不恰当的辅助治疗，并不能改善患者预后，甚至可能恶化肝脏功能，引发肿瘤转移，影响长期预后[20]。也有研究报道，对于合并微血管癌栓等存在高危复发风险的肝癌患者，术后辅助性介入治疗（TACE）可以改善预后[21]。然而我中心及部分外科医师并不认可该观点，我们认为，只有当明确见到肿瘤病灶或者肿瘤指标如甲胎蛋白长期无法降至正常水平，才需要行TACE治疗；对于肿瘤指标正常、影像学未见明确病灶的肝癌患者，无需行预防性介入治疗。

近年来，靶向药物已经广泛应用于晚期肝癌的治疗，但是对于肝癌术后的辅助治疗尚有争论。Bruix等[22]的Ⅲ期临床试验显示，索拉菲尼用于肝癌术后的辅助治疗，对于患者的复发和生存并无显著改善。Han等[23]的一项回顾性病例对照研究表明，肝移植术后辅助性仑伐替尼治疗，对于存在高危复发风险的HCC患者可以显著改善无瘤生存率，降低肿瘤复发率。可手术的非早期肝癌患者较早期肝癌患者的术后复发率要高，因此建议，此类患者术后可以接受靶向药物治疗预防复发[24]。术后靶向药物治疗的持续时间，不同中心标准不一，我中心建议以6个月为佳。近来阿替丽珠联合贝伐单抗（“T+A”联合疗法）在治疗晚期肝癌的疗效得到肯定，其用于肝癌术后辅助治疗的临床研究正在进行中[25]。此外，大量PD-1单药或联合其他辅助治疗的临床试验也正在积极进行中，我中心临床经验，建议在多学科协作指导下谨慎展开术后免疫检查点抑制剂的辅助治疗。

3 肝癌复发后的治疗

3.1 一般评估

复发性肝癌的治疗，多根据原发性肝癌诊疗指南[3]并结合临床经验。近年来，国内单中心和科技部提出了肝细胞癌术后复发的预防和治疗专家共识[26]。在选择治疗方式前，除了充分了解肿瘤情况，还需要对患者年龄、心理状态、手术区域、初次手术时离断的主要血管、肝脏储备功能、肝脏剩余体积、肝硬化程度、门静脉高压伴食管胃底静脉曲张程度、腹腔粘连、心肺功能等情况进行仔细评估[27-29]。大量研究表明，影响复发性HCC预后的主要因素包括至复发时间（time to recurrence，TTR），肿瘤复发形式（单纯肝内复发、肝内合并肝外复发、单纯肝外复发），复发后治疗选择（手术、消融、介入、靶向治疗等），是否合并血管癌栓，以及复发肿瘤的大小和数量等[30-32]。

3.2 手术治疗

对于早期的预期治疗效果较好的复发性肝癌，多采用手术治疗、肝移植及消融治疗。再次手术是早期复发性HCC的主要治疗方法，据报道复发性HCC行再次手术治疗，患者5 年生存率可以达到35.2%～72.0%，明显优于接受TACE治疗的患者[32]。对于孤立性、可切除的肝外复发病灶，手术切除同样可以获益。Yoh等[33]研究表明，与接受非手术治疗的患者相比，手术治疗可以显著改善肝内复发患者的预后；即使患者合并肝外转移，手术治疗也可以获益。我中心临床经验是，可以手术的患者都建议首选手术治疗。研究表明，即使一些既往认为是手术禁忌或效果欠佳的患者，通过精准筛选，也可以获得手术切除并取得不错疗效，例如部分复发性HCC合并门静脉癌栓[34-35]、复发性HCC伴胆管癌[36-37]、复发性HCC伴腔静脉癌栓[38]、复发性HCC伴中、重度脾大脾功能亢进的患者[39]。

随着三维可视化重建技术的进步，临床医师在术前评估时可以立体化肿瘤与门静脉、肝静脉等重要管道的结构关系，预手术演示，计算肝脏剩余体积，以减少术后肝衰竭的发生，甚至因此使一些原本认为无法手术切除的患者得到手术机会[40]。以往认为复发性HCC是腹腔镜手术的禁忌，近期相关研究表明，腹腔镜手术治疗复发性HCC具有一定的可靠性，手术后患者在肿瘤复发和生存方面与开腹手术比较无明显差异[41-42]。我中心经验，腹腔镜肝切除学习难度大，技术要求更高，复发性HCC再次手术中可能出现解剖不清，肝脏与周围组织粘连，视野暴露困难等情况，应严格掌握腹腔镜手术适应证，肿瘤较大、位置不佳的患者，不适合腹腔镜手术。

3.3 非手术治疗

对于早期复发性HCC，亦有研究表明患者消融治疗后可以获得和再切除患者相似的总生存率及无瘤生存率[43-44]。消融治疗的优势在于方法简易、效果确切、并发症少等，其不足之处在于，由于肝周粘连，对位于肝包膜的复发灶消融治疗较为棘手，强行治疗容易损伤膈肌、结肠等周围器官，同时，术区瘢痕对于复发灶易产生定位误差，导致消融不完全等。

对于合并严重肝硬化、肝功能失代偿的复发性HCC，肝移植术是合适的治疗选择。研究表明，补救性肝移植在患者远期总生存率方面优于消融治疗、肝切除手术治疗[45-46]。

对于无法接受消融治疗，且不适合手术治疗的患者，也可以采用局部放疗作为替代方案。对于复发性小肝癌，放疗的5年生存率可以达到60%，1年的控制率可以达到90%，部分患者治疗效果和消融治疗相近[47]。

而对于发现复发时已经为中晚期的肝癌，临床上多采用手术、消融、介入、放疗、靶向治疗、免疫治疗相结合的个体化的综合疗法。对于可以一期手术的患者，先行手术治疗，术后联合TACE、靶向及免疫治疗等辅助治疗。对于无法手术的患者，可以行介入、消融、放疗等局部治疗，联合靶向、免疫等全身治疗，若肿瘤坏死明显，能够使肿瘤降期，还可再评估有无后续手术机会。

近年来随着技术的进步，转化治疗成为新的热点，本中心的一项临床试验表明，既往因肿瘤较大无法手术切除或一期手术切缘无法保证效果的中晚期肝癌患者，经过PVE等治疗后部分患者可以接受二次手术切除，获得更大的手术切缘，预后显著改善[48]。

转化治疗也面临一些问题和争议，如转化成功的标准，转化成功后是否需要手术切除，转化成功后行手术治疗的时机，转化治疗疗效的预测和评估，不同转化治疗方案的适应人群，如何联合治疗提高转化成功率，手术治疗后辅助治疗的问题，对于转化失败的后续治疗方案等，这些都有待于临床和研究的深入。