抗血吸虫药物研究新进展

李生富

（兴业县疾病预防控制中心，广西 玉林，537800）

血吸虫病在临床中主要是由血吸虫属的吸虫类寄生虫所引起的一种具有传染性的寄生虫病，该病主要传播方式为水体接触传播，具有较强的传染力[1]。血吸虫生活史主要包括成虫（雄虫与雌虫）和童虫、尾蚴、毛蚴、胞蚴、虫卵等六个阶段，中间宿主为钉螺，哺乳动物与人始终宿主（经历虫卵、成虫以及童虫等阶段。）目前为止，血吸虫依旧位列世界第二大的寄生虫病[2]。血吸虫在全球70 多个国家均较为流行，同时威胁者2亿人口的生命安全。血吸虫在国内主要分别与四川、云南、江苏、安徽以及江西、湖北、湖南等省[3]。尽管临床能够通过药物治疗控制血吸虫传播范围，但依旧无法将其彻底消灭[4]。故临床积极寻找更为有效的治疗措施极为重要。本文旨在抗血吸虫在临床中新的研究进展进行以下综述，以期为临床后期治疗工作提供参考依据。

1 防治概况

临床防治血吸虫最直接和最有效的方法便是药物治疗，血吸虫的病理学特征与生命周期为治疗、控制以及预防血吸虫病的药物提供依据，如研制针对中间宿主（钉螺）和尾蚴的药物氯硝柳胺能够有效避免或减少血吸虫的感染，以此达到预防发生血吸虫的目的[5]。设计针对童虫药物能够阻止此类童虫成为成虫，减少血吸虫发生概率，达到预防疾病的目的。研发针对成虫的药物能够有效控制部分患者发生感染，以此帮助患者减少痛苦程度[6]。部分针对血吸虫虫卵的药物能够一直虫卵的死亡和发育。临床目前所采用的首选抗虫药物为吡喹酮，还药物应用于各类血吸虫中均具有良好的杀灭效果。对晚期以及急性血吸虫病患者同样具有较好的应用效果；同时能够作用于抗洪抢险人群中，可有效预防此类人群发生血吸虫病，具有服用方便、疗程较短且疗效较高等优点[7]。吡喹酮通过直接作用与虫体表皮，能够对虫体钙离子通道造成直接破坏，但临床目前掌握完全明确该药物的作用机制。同时吡喹酮在临床应用中同样具有不同程度的副作用，如患者在服用药物治疗后可出现厌食、腹泻、腹痛以及嗜睡、头痛、头晕、恶心呕吐等不良反应，对肝脏同样具有一定的毒性[8]。另经临床研究证实[9]，吡喹酮药物效果仅对成虫药效，对童虫效果较轻微，无法降低或组织重复感染的发生，极易导致肝腹水以及巨脾症发生。情况严重时，患者反复长期的服用药物，极易引起血吸虫对吡喹酮的药效以及敏感性降低，诱发耐药性发生[10]。患者一旦发生耐药性，血吸虫病在临床中几乎无药可治，迄今仍未寻找到一种有效治疗血吸虫的药物，临床抗血吸虫药物的研究工作依旧任重道远[11]。

2 药物研究新进展

2.1 新型吡喹酮类似物吡喹酮作为临床有效治疗抗血吸虫的关键药物，虽具有一定的研究价值，但吡喹酮在抵抗血吸虫童虫中效果有所欠佳[12]。通过临床研究发现[13]，修饰吡喹酮结构可有效弥补此类不足。临床研究通过对吡喹酮衍生物抗虫活性展开深入研究发现，在吡喹酮10 位引入羟基合成了10－羟基吡喹酮，能够证实该化合物在体外对血吸虫童虫与成虫均具有良好的活性。在24h 内，童虫能够完全死于15umol/L 浓度下，而成虫可完全死于25umol/L[14]。但在体内活性实验中，其结果并不理想，采用200mg/kg 的剂量分别对21d（成虫期）和14d（童虫期）的实验小鼠进行灌胃，在治疗后观察小鼠发现，成虫期给药减虫率可达40%，而童虫期仅有16%[15]。另有研究通过将过氧桥键引入研究中，合成吡喹酮衍生物DW-3-15，在体外以及体内杀死日本血吸虫活性的实验结果中得出，DW-3-15 在体外对日本血吸虫成虫的LC50值约为20.5uoml/L，对童虫仅有21.22uoml/L[16]。临床分析其机理在于：在用DW-3-15 和10－羟基吡喹酮处理的雄虫中能够观察到明显类似与处理吡喹酮的损伤，如肌肉以及皮下层肌肉组织肿胀、表皮的广泛剥离、嵴的破坏等形态学变化，讲解表明DW-3-15 和10－羟基吡喹酮的作用机理较为相似[17]。同时DW-3-15 能够通过烷基化血吸虫体内血红素，引起代谢紊乱，最终杀灭血吸虫。

2.2 老药新用－现有药物中研发新型药物血吸虫类似于疟原虫，均于宿主体内所含有的胆红素为营养物质，从现有的治疗疟疾药物中寻找与探索抗血吸虫药物是临床重要的一个研究思路[18]。近年来，诸多学者通过对抗疟药物采取抗血吸虫初筛发现，甲氟喹（14）对日本吸血虫与曼氏血吸虫的成虫与童虫均具有较高的抗虫活性[19]。另有研究表明[20]，甲氟喹联合应用蒿甲醚或青蒿琥酯、吡喹酮治疗曼氏血吸虫，具有一定的协同作用，而青蒿琥酯联合甲氟喹治疗，对学龄儿童的埃及血吸虫同样具有较高的治愈率。与此同时，临床实践表明，甲氟喹在体外实验中对日本血吸虫成虫以及童虫均能够损伤其超微结构和组织病理学，其他诸如本芴醇以及卤泛曲林、奎宁均具有较好的杀虫活性[21]。另降血脂药物如洛伐他汀、抗风湿药物如金诺芬、降压药替米沙坦均具有一定的抗血吸虫活性，但效果要低于甲氟喹[22]。

2.3 受体酪氨酸激酶抑制剂受体酪氨酸激酶在代谢以及发育中同样具有重要工作，可被临床作为抗血吸虫药物的新型靶点[23]。临床学者通过利用Venus 激酶受体和曼氏血吸虫胰岛素受体催化区结构的相似特点，提出采用单一药物同时对四种受体进行靶向抑制，以此杀灭血吸虫的相关假设，在通过临床研究证实，受体酪氨酸激酶是曼氏血吸虫胰岛素受体和Venus 激酶受体的有效抑制剂[24-25]。在临床所开展的体位活性实验中，受体酪氨酸激酶其浓度分别为50uoml/L 与5uoml/L，童虫与成虫可在48h 完全死亡。

3 小结

本文通过分析部分代表性化合物的抗虫活性以及相关的作用机理，在体外以及体内试验中均获得良好的抗血吸虫活性，在临床中均能够用于治疗血吸虫的先导药物。但需要注意的是，此类药物仍需临床学者开展进一步的深入研究，以便为临床后期研发血吸虫药物以及治疗工作奠定牢靠的基础。