糖尿病合并下呼吸道感染的病原学特征和抗感染治疗的研究进展*

邹小琴，梁桃林，杨玉芳△，韦美珍，张玉婷，李金秀，李小连

（广西医科大学第一附属医院 1.科研部；2.药学部，南宁 530021）

糖尿病是一组由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的慢性代谢性疾病，一直以来都是一个重要的公共卫生问题。根据国际糖尿病联盟估计，2021年全球糖尿病患者约为5.37亿，预计2045年将达到7.84亿[1]。另外，呼吸系统疾病是全球日益流行的疾病之一，其中下呼吸道感染最常见[2]。糖尿病患者由于长期高血糖、机体代谢紊乱、免疫功能低下等原因，容易发生各种感染性疾病，其中下呼吸道是最常见的感染部位[3]。糖尿病已被认为是下呼吸道感染的独立危险因素[4]。在糖尿病的病理状态下，体内致病菌的生长繁殖速度加快，病原菌难以彻底清除，感染容易复发；而感染又会加重高血糖和代谢紊乱，两者相互作用，对患者的健康状况和预后情况造成极大威胁[5-6]。与非糖尿病患者相比，呼吸道感染是导致糖尿病患者住院率升高的最主要原因[7]。此外，糖尿病与下呼吸道感染死亡率升高显著相关，有报道，2型糖尿病患者的标准化肺炎的死亡率较一般人群高1.22倍[8]。本文对糖尿病合并下呼吸道感染的易感性因素、病原学、药敏情况及抗菌药物治疗等作一综述，以期为更好地防治糖尿病并发下呼吸道感染提供参考。

1 糖尿病合并下呼吸道感染的易感性

呼吸道感染根据感染的部位不同，分为上呼吸道感染和下呼吸道感染，其中下呼吸道感染包括急性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重、支气管扩张伴感染、肺炎、肺脓肿、脓胸等[9]。有研究显示，肺炎是糖尿病常见的并发症，在糖尿病患者中因肺炎导致住院者占26%[10]。糖尿病患者容易发生下呼吸道感染，其易感性因素主要包括以下几点：

1.1 免疫功能降低 糖尿病患者的免疫功能普遍降低，主要与以下因素有关：（1）糖尿病患者的中性粒细胞功能失调和对细胞因子的反应性降低，补体C4的含量下降。（2）由于糖基化的增加，抑制了淋巴细胞和巨噬细胞产生IL-10，同时，T细胞和NK细胞释放的干扰素以及T细胞和巨噬细胞释放的肿瘤坏死因子减少。（3）糖酵化过程抑制表面主要组织相容性复合物Ⅰ类骨髓样细胞的表达，从而损害细胞介导的免疫反应[11]。（4）慢性高血糖可以改变先天免疫系统的中性粒细胞和巨噬细胞趋化、吞噬和杀菌活性。（5）高血糖的环境会增加细胞内的葡萄糖的浓度，从而导致组织对氧化应激的敏感性增加。

1.2 肺功能受损 肺是持续性高血糖损害的靶器官之一：（1）高血糖症可通过糖基化、炎症、纤维化、神经病变等导致肺弹性丧失和肌力量受损，直接对肺组织造成损伤[12]。（2）糖尿病患者处于慢性炎症状态，活性氧种类增多，使肺部氧化应激增加，抗氧化防御机制受到损害，因此使机会感染性增大[13]。（3）糖尿病患者肺泡毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞的基底膜明显增厚，肺毛细血管变细，气体弥散程度下降，同时糖化血红蛋白增加，氧的释放减少，导致肺组织缺氧，容易发生肺部感染。

1.3 高血糖环境有利于细菌在呼吸道生长繁殖

有研究发现，在糖尿病动物模型的气道中检测到葡萄糖水平增加，且高血糖减弱局部的免疫防御，导致病原体的生长增加[14]。糖尿病的高血糖环境可促进细菌在呼吸道定植和黏附，并促进细菌生长繁殖[15]；糖尿病降低肺清除细菌的能力，并使多形核细胞吞噬功能受到抑制，使感染难以控制[15]。

2 糖尿病合并下呼吸道感染的病原学特征

2.1 糖尿病合并下呼吸道感染的病原菌分布

糖尿病使肺清除细菌的能力降低，高血糖又可以增强细菌与呼吸上皮的相互作用，使糖尿病患者容易受到多种病原菌感染。在糖尿病患者中，导致社区获得性肺炎（CAP）的病原菌谱不同于非糖尿病患者[16]。糖尿病患者感染金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌的风险增加[17]。金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌如肺炎克雷伯菌感染在糖尿病患者中比非糖尿病患者更常见[18]。此外，糖尿病患者因流感或流感样疾病住院的可能性[19]，以及肺部和鼻窦真菌感染的可能性[20]均明显高于非糖尿病患者。

我国关于糖尿病合并呼吸道感染的研究较多，主要研究其病原菌谱、药敏情况以及抗菌药治疗等。据报道，在1 000例住院治疗的老年糖尿病患者中，有108例发生下呼吸道感染，致病菌以G-菌主（73.39%），其次是G+菌（23.28%）、真菌（3.23%）[21]；G-致病菌中铜绿假单胞菌最为常见，其次为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌；G+致病菌主要为葡萄球菌，其中金黄色葡萄球菌位于首位。

2.2 糖尿病合并下呼吸道感染的致病菌药敏情况

据报道，G-菌对阿米卡星、亚胺培南、左氧氟沙星、氨曲南、氯霉素以及美罗培南敏感性较高，但对哌拉西林、头孢唑林、氨苄西林的敏感率很低；G+球菌对万古霉素的药物敏感率为100.00%，对环丙沙星、庆大霉素也有较高的敏感率[22]。有报道，铜绿假单胞菌对左氧氟沙星、环丙沙星、头孢他啶、头孢吡肟、亚胺培南等常用抗菌药物的耐药率均低于30.00%；而鲍曼不动杆菌除了对亚胺培南有较高敏感率以外，对上述其余的抗菌药物的耐药率均大于50.00%；肺炎克雷伯菌对亚胺培南最敏感，但对其余抗菌药物均有较高的耐药率，部分药物的耐药率接近50.00%，有的耐药率大于60.00%，甚至高达93.59%；大肠埃希菌对亚胺培南、头孢他啶等较敏感，对其余常见抗菌药物耐药率较高，尤其是对环丙沙星和氨苄西林，耐药率大于95.00%[23]。另有报道，G-菌对常见抗菌药物如哌拉西林、庆大霉素等耐药率大于40.00%，而对三代头孢菌素如头孢他啶、头孢哌酮，以及对氟喹诺酮类如氧氟沙星等较敏感；G+菌对青霉素、红霉素等经典治疗药物的耐药率大于50.00%，但对万古霉素敏感，耐药率为0.00%[24]。由此可见，糖尿病合并下呼吸道感染常见致病菌铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌等肠杆菌科细菌对大部分常用的抗菌药物均有较高的耐药率，而对酶抑制剂合剂、碳青霉烯类抗菌药物的敏感性较高。

3 糖尿病合并下呼吸道感染的抗菌药物治疗情况

抗菌药物在临床抗感染治疗中占主导地位。在国家相关指南和共识中，对于合并有基础疾病的下呼吸道感染的患者，推荐使用头孢菌素类、喹诺酮类、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂和碳青霉烯类单药或联合大环内酯、氨基糖苷类药物治疗[25-27]。鉴于抗菌药物发挥抗菌作用的效果与其在感染部位的浓度密切相关，而不同抗菌药物在下呼吸道的组织分布各不相同，因此，在选择抗菌药物治疗糖尿病合并下呼吸道感染时，应根据感染的具体部位、感染的病原体来选用合适的抗菌药物品种。根据报道，大环内酯类（红霉素、克拉霉素、阿奇霉素）、喹诺酮类（环丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星）、替加环素、利奈唑胺等药物的肺泡上皮衬液浓度（ELF）/血药浓度的比值≥1，哌拉西林、庆大霉素的ELF/血药浓度比值在0.5～1.0之间，阿莫西林、头孢菌素类、碳青霉烯类和万古霉素的ELF/血药浓度比值≤0.5；环丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星等喹诺酮类药物的支气管黏膜或分泌物浓度/血药浓度比值≥1，而β-内酰胺类药物的支气管黏膜或分泌物浓度/血药浓度比值≤0.5；在肺泡巨噬细胞中，大环内酯类和喹诺酮类药物的浓度高，而β-内酰胺类和氨基糖苷类药物的浓度很低[28]。

3.1 头孢菌素类 头孢菌素类抗菌药物通过阻断细菌细胞壁的合成而杀灭细菌，因具有抗菌谱广、杀菌能力强、安全性高、品种较多等优势而成为临床抗感染治疗的一线抗菌药物，也是治疗下呼吸道感染尤其是肺炎常用的抗菌药物。头孢菌素类抗菌药物是糖尿病合并社区获得性肺炎的患者在医院内主要使用的抗菌药物之一[29]。《糖尿病合并肺炎诊治路径中国专家共识》[26]提出：对于糖尿病合并CAP的门诊轻症患者，建议口服第二、第三代头孢菌素类抗菌药物；对于糖尿病合并CAP住院非重症监护病房（ICU）的患者，推荐静脉用第三代头孢菌素；对于糖尿病合并CAP住院ICU患者，推荐静脉用第四代头孢菌素；对于糖尿病合并医院获得性肺炎（HAP）非危重患者，推荐静脉用第三、第四代头孢菌素。可见，头孢菌素类抗菌药物是治疗糖尿病合并下呼吸道感染的主要药物。

3.2 β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂 众所周知，由于抗菌药物的不合理使用现象的不断增加，细菌耐药的情况不断加重。β-内酰胺类抗生素作为临床主要使用的抗菌药物，细菌对其耐药性也不断增加，其中革兰阴性菌最重要的耐药机制是通过产生各种β-内酰胺酶来降解β-内酰胺类抗生素。β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂可抑制细菌产生的大部分β-内酰胺酶，恢复β-内酰胺类抗生素的抗菌活性，达到抗细菌耐药的作用。因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂在临床抗感染中的地位不断提升，已成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要选择。

目前β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂对下呼吸道感染有适应证的品种包括阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/舒巴坦和头孢哌酮/舒巴坦等[30]。鉴于糖尿病合并下呼吸道感染的病原体以革兰氏阴性菌为多见[29]，且其对临床常用的抗菌药物耐药率普遍较高，因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂将发挥重要的作用。另外，根据相关指南和共识，对于有糖尿病的CAP住院患者，推荐使用头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/舒巴坦或他唑巴坦治疗[25-26]。

3.3 氟喹诺酮类 氟喹诺酮类抗菌药物属于广谱抗菌药物，其抗菌作用强、口服品种多，包括左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星等。左氧氟沙星、莫西沙星等品种在肺组织和呼吸道分泌物中的浓度较高，常被推荐作为单药治疗轻中度社区获得性肺炎和早发性医院获得性肺炎，或者与其他抗菌药物联合使用治疗重度肺炎、重度感染[26]。喹诺酮类药物也是糖尿病合并下呼吸道感染的患者在医院内使用的主要抗菌药物之一[29]。需要注意的是，氟喹诺酮类抗菌药物对糖代谢有影响，可以导致血糖异常升高或降低，在老年患者中更为明显[31-33]；而糖尿病患者本身血糖代谢异常，以及使用降糖药物治疗且多为老年患者，因此使用氟喹诺酮类抗菌药物可能增加糖代谢紊乱的风险。有报道，在一项为期约2年的队列研究中，纳入78 433例接受口服环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星以及头孢菌素类、大环内酯类抗菌药物的门诊患者，结果发现糖尿病患者口服氟喹诺酮类抗菌药物可面临严重的糖代谢障碍的风险，不同品种的氟喹诺酮类药物发生低血糖的风险不同，其中最常见的药物是莫西沙星[33]。反过来，糖尿病患者的血糖水平可影响氟喹诺酮类药物的抗菌治疗效果，例如，控制好肺结核合并糖尿病的老年患者血糖，可提高氟喹诺酮类药物的临床治疗效果[34]。因此，糖尿病合并下呼吸道感染的患者，在使用喹诺酮类药物治疗过程中，应密切监测患者血糖变化，控制好血糖，避免血糖波动过大。

3.4 大环内酯类 大环内酯类抗菌药物品种主要包括红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素等，抗菌谱主要有需氧革兰阳性菌、革兰阴性球菌、流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌、厌氧菌，以及支原体属、衣原体属和军团菌属等不典型病原体等。我国成人CAP中常见致病菌主要是肺炎链球菌和肺炎支原体，对大环内酯类药物有较高的耐药率[35-36]；而且大环内酯类药物抗菌相对较窄，故指南中常推荐其与青霉素类、第二、第三代头孢菌素或酶抑制剂合剂等联合使用，治疗成人CAP[26]。另有报道，维生素D与阿奇霉素联合使用可提高2型糖尿病合并肺炎患者的临床治疗效果[37-38]。

3.5 碳青霉烯类 碳青酶烯类抗菌药物是抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型β-内酰胺类抗菌药物。根据指南提示，对于多重耐药菌所致的严重感染、重症混合感染以及病原菌未查明的严重免疫缺陷患者感染，应早期经验性使用碳青霉烯类抗菌药物，并根据病原学检查结果及时降阶梯治疗[39]。碳青霉烯类药物作为特殊使用级别抗菌药物，被认为是治疗G-菌感染的最后一道防线，临床上应该严格根据指南使用，避免滥用。

综上所述，糖尿病患者常合并下呼吸道感染，病原菌以革兰氏阴性菌为主，对临床常用抗菌药物的耐药率逐渐升高；感染和血糖的控制相互影响。因此，选择合适的抗菌药物及时控制感染非常关键。在经验性选择抗菌药物治疗之前，根据患者的感染部位、可能的病原菌、严重程度、耐药风险、抗菌药物的特点以及患者的身体状况等来选择抗感染药物；在治疗过程中，监测抗菌效果、药物不良反应和血糖的变化，并及时调整治疗方案。