地舒单抗治疗血液透析患者骨质疏松症的研究进展

李诗诗 刘璠娜

广东省广州市暨南大学附属第一医院肾内科（广州 510000）

慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）目前是公认的全球性问题，它影响着全世界8亿人，仍然是第十大死亡原因［1］，据估计，全世界每年有500至1 000万人死于CKD［2］。近年来，随着我国人口老龄化的进展以及高血压、糖尿病等慢性疾病患病率的不断增加，CKD的患病率也将继续逐年上升，而终末期肾脏疾病（end⁃stage renal kidney disease，ESKD）患者数量也在逐年增加［3］。血液透析（hemodialysis，HD）作为终末期肾病的主要替代治疗，是综合治疗慢性肾功能衰竭（chronic renal failure，CRF）的主要途径，估计全世界每百万人口中有284人正在接受维持性透析，这一数字预计会逐年增加，与全球慢性心脏代谢疾病的快速增长同步［4］。在劳动力和财政资源有限的情况下，全球透析人口正在迅速扩大，这无疑是一项沉重的负担［5］。有研究表明，CKD是骨质疏松症（osteoporosis，OP）的独立危险因素［6］。肾脏通过直接或间接产生各种激素，在参与全身矿物质代谢方面发挥着重要作用，随着肾功能的逐渐下降，矿物质代谢功能的恶化可能会导致一系列的并发症，例如血管钙化、动脉硬化、心力衰竭和骨质疏松症在内的异常骨病［7］。因此，针对血液透析患者，需要探索新的且安全有效的药物去治疗OP，地舒单抗（denosumab）作为核因子⁃κB受体活化因子配体⁃κB ligand，RANKL）抑制剂，主要用于绝经后妇女OP的治疗。目前在血液透析患者OP中应用地舒单抗的安全性及有效性仍不明确。本文通过对近年来关于地舒单抗在血液透析患者OP中应用的多篇文献进行综述，希望为地舒单抗对血液透析患者OP的治疗研究提供参考。

1 ESKD患者骨质疏松症的病理生理学研究

骨质疏松症是一种以骨量减少、骨微结构损害导致骨脆性增加、从而易发生骨折为特征的慢性全身性骨病［8］。国际临床密度测定学会（The International Society for Clinical Densitometry，ISCD）指南将骨质疏松症定义为基于双能X线吸收检测法（dual energy X⁃ray absorptiometry，DXA）测量的中轴骨（腰椎1⁃4、股骨颈或全髋）骨密度（bone mineral density，BMD）或桡骨远端1/3骨密度，T值≤-2.5［9］。ESKD患者骨质疏松症是原发性骨质疏松和药物诱导及与CKD相关骨异常的复合物。ESKD患者经常使用多种药物治疗，这些药物已经被证实或推断对骨骼有害，例如皮质类固醇、袢利尿剂、质子泵抑制剂、肝素和维生素K拮抗剂［10］。尿毒症以炎症、代谢性酸中毒、毒素积累、钙、磷酸盐、甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）和维生素D代谢环境紊乱为特征［11］，尿毒症环境改变了骨的生物化学组成，包括基质组成、矿物与基质的比例和结晶度，从而对骨质量产生负面影响［12］，这些因素会导致肾性骨营养不良（renal osteodys⁃trophy，ROD），包括骨转换、矿化和体积的异常。高转换型骨病长期以来是透析患者的主要类型，其本质上是继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）的组织学表现，但近几十年来，低转换型骨病在透析患者中也越来越常见，尤其是无动力性骨病（adynamic bone disease，ABD）［13-14］。

各种旁分泌和内分泌信号参与骨重塑，其中Wnt/β⁃catenin信号通路、OPG⁃RANKL⁃RANK信号通路及PTH发挥了重要作用［15］，PTH直接作用于成骨细胞和骨细胞，间接作用于破骨细胞，促进骨形成和骨吸收［16］以及促进肾小管和肠道对钙离子的吸收。在临床上，使用针对钙⁃PTH⁃维生素D轴的药物去预防CKD患者骨矿化异常和骨软化，通过活性维生素D类似物和拟钙剂来调控PTH，除此之外，活性维生素D可通过增强小肠对钙质的吸收和肾小管对钙的重吸收以及通过成骨细胞上的维生素D受体促进成骨细胞的分化以及类骨质的矿化［17］，旨在调整骨代谢异常从而增加骨密度［3，5］。但迄今为止，还没有大型的临床实验证明维生素D或骨化三醇补充剂对预防CKD晚期患者的骨折有益处，以及一项临床试验关于拟钙剂对血液透析患者骨折事件的影响，在初步分析中表明西那卡塞（Cinacalcet）未能降低临床骨折的发生率［18］。在临床上，尽管对PTH水平进行了严格控制，但血液透析患者的髋部骨折发生率仍比普通人群高17.4倍［19］。

用于治疗低转换骨质疏松症的合成代谢药物有PTH类似物，包括特立帕肽和阿巴洛肽。这些药物不会加重轻中度CKD患者肾功能下降的风险［20］，但是有关透析患者的相关研究很少。用于治疗高转换骨质疏松症的抗吸收特性的药物有双膦酸盐、RANKL抑制剂、雌激素受体调节剂（selec⁃tive estrogen receptor modulator，SERM）。双膦酸盐对羟基磷灰石具有高度的亲和力，通过选择性抑制酶法尼基焦磷酸合酶降低破骨细胞活性并诱导破骨细胞凋亡，从而导致骨吸收的总体减少［21］，长期使用双膦酸盐会降低骨转换和重塑的速度［22］。由于双膦酸盐主要经肾脏排泄，具有一定的肾脏毒性，有病例报道骨转移的患者在接受了唑来膦酸治疗后出现了肾功能衰竭［23］。目前临床上被广泛应用于CKD 1⁃3期的患者，所以该类药物在血液透析患者中的临床使用数据非常有限。雷洛昔芬（raloxifene）是一种选择性SERM，具有抗吸收特性，一项针对绝经后血液透析妇女的随机对照试验表明使用雷洛昔芬，1年后患者的骨小梁骨密度显著增加［24］，但目前对于男性透析患者及SERM长期影响的研究仍有限，同时建议既往有血栓栓塞病史的患者慎用［25］。总之，目前骨质疏松的血液透析病人缺乏针对性的抗骨质疏松治疗，故进一步寻求安全性高、器官保护获益显著的抗骨质疏松药物具有非常的现实意义及临床价值。

2 地舒单抗的作用机制

地舒单抗是一种抗RANKL的完全人源化单克隆IgG2抗体［26］。RANKL是对破骨细胞的形成、功能和存活至关重要的细胞因子。地舒单抗通过结合RANKL，可阻止RANKL与核因子⁃κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor⁃κB，RANK）在破骨细胞和破骨细胞前体上相互作用，并可逆地抑制破骨细胞介导的骨吸收［27-28］。通过阻断RANK与RANKL的结合，地舒单抗减少破骨细胞的数量和活性，减少骨吸收，从而增加骨密度。在一般人群中，有充分证据证明使用地舒单抗预防骨质疏松的安全性和有效性［29-31］。而且与双膦酸盐不同之处在于，地舒单抗不通过肾脏排泄，也不会保留在体内［32］，因为它主要通过网状内皮系统代谢，不会带来长期过度抑制骨转换的风险，所以对肾功能损害患者安全有效［33］。地舒单抗的药代动力学研究表明，在包括血液透析的CKD患者中不需要调整剂量，即每6个月皮下注射60 mg［34］，多剂量，不同年龄、体质量及种族给药后，地舒单抗的药动学性质无明显变化。除此之外，地舒单抗还有改善血管钙化的潜力，有报道称暴露在糖皮质激素下的小鼠使用RANKL抑制剂地舒单抗可降低血管钙沉积的影响。地舒单抗治疗后小鼠的主动脉钙沉积减少了50%［35］。

3 地舒单抗在血液透析患者骨质疏松症的临床试验及应用中的安全性及有效性

ISERI等［7］进行了地舒单抗与阿仑磷酸钠对血液透析患者骨骼健康的12个月的多中心随机对照研究。与基线相比，12个月后地舒单抗和阿仑磷酸钠显著降低血清的骨转换标志物（bone turnover markers，BTM），增加了腰椎骨密度，然而两组间腰椎骨密度的差异无统计学意义。实验研究表明地舒单抗在骨质疏松症的血液透析患者中是安全有效的。与此同时，需要更多、更长时间的随机对照研究去对比地舒单抗与双磷酸盐类药物在血液透析患者中的疗效及安全性。

BONANI等［36］进行了一项开放性、前瞻性的随机试验去评估地舒单抗在肾移植患者中的疗效与安全性。地舒单抗组的患者在12个月后腰椎、全髋关节分别增加了4.6%、1.9%，相反对照组腰椎骨密度减少了0.5%，组间差异5.1%（P<0.000 1）。除此之外，患者高分辨CT提示地舒单抗组增加了患者胫骨远端和桡骨的BMD（P<0.05）以及骨转换的生物标志物（Ⅰ型胶原的C末端肽、Ⅰ型前胶原的N末端肽）显著降低（均P<0.000 1）。总而言之，地舒单抗组增加了肾移植患者一年后的骨密度，除此之外，进一步提示RANKEL拮抗的受益范围不仅局限于肾移植的患者，并可能扩展到其他的骨质疏松症的器官移植受者。

HIRAMATSU等［37］展开了一项骨质疏松症并接受地舒单抗治疗的血液透析患者的非对照回顾性观察研究，发现6个月时血清骨碱性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BAP）和酒石酸盐抗性酸性磷酸酶⁃5b（tartrate⁃resistant acid phosphatase⁃5b，TRACP⁃5b）水平快速下降，在研究24个月时腰椎和股骨颈的骨密度分别显著增加了（5.9±1.7）%、（4.2±1.5）%，在观察期间，患者均未出现骨折事件。实验表明地舒单抗在单次注射后迅速地抑制了骨形成和骨吸收的标志物，对破骨细胞活性显著抑制。

KUNIZAWA等［38］通过5年的前瞻性随访评估地舒单抗在血液透析与非透析患者中的疗效及安全性，血液透析患者和非血液透析患者的腰椎骨密度的年变化分别为（6.7±11.1）%和（7.5±10.2）%，桡骨远端分别为（-0.5±6.4）%和（0.2±13.0）%。试验表明地舒单抗在血液透析患者中的疗效与非血液透析患者相比差异无统计学意义即同样有效。JAMAL等［39］通过给CKD 1期至4期受试者每6个月皮下注射60 mg地舒单抗治疗3年的事后分析，得出它的治疗效果、不良事件与肾功能分期无显著的相互作用。与安慰剂相比，使用地舒单抗治疗36个月后，椎体、髋部和非椎体骨折风险分别降低了68%、40%、20%，腰椎、股骨颈、全髋骨密度分别增加了8.8%、5.2%、6.4%，进一步证明地舒单抗是安全有效的，治疗效果与肾功能分期之间没有明显的因果关系。

BLOCK等［34］进行了为期16周的开放、单剂量的门诊研究，通过评估肾功能正常至需要血液透析的患者中地舒单抗的药代动力学及药效学，发现肾功能的不同对地舒单抗的药代动力学及药效学没有显著影响，表明不需要根据肾小球滤过率调整地舒单抗的剂量。因此在推荐的剂量下，在肾功能受损包括血液透析的患者中使用地舒单抗是无需调整用药的剂量及时间并且治疗是有效的。

CHEN等［40］通过6个月的前瞻性、开放标签研究去评估地舒单抗在重度继发性甲状旁腺功能亢进的血液透析患者中的疗效和安全性。研究表明地舒单抗可以有效恢复继发性甲状旁腺功能亢进的血液透析患者的骨量、增加股骨颈和腰椎骨密度及减轻骨痛。

4 地舒单抗治疗后出现的相关并发症

ESKD患者使用地舒单抗可能会出现严重的低钙血症（denosumab⁃associated acute hypocalce⁃mia，DAAH）。在一项荟萃分析评估ESKD患者使用地舒单抗后低钙血症发生率的研究发现，在治疗期间，低钙血症的发生率约为42%，通常在前2周至2个月达到最低点［43］。与此同时，也有数例报道地舒单抗治疗后严重低钙血症的发生［44-45］，但是通常可以预先补充钙和维生素D以及在透析患者的透析液中加入钙，这些预防措施可以避免ESKD患者出现低钙血症［40，46］。一项多元回归分析表明，碱性磷酸酶与血清钙百分比独立变化相关，抗酒石酸磷酸酶⁃5b是预测DAAH最准确的标记物（ACU=0.75，95%CI：0.546～0.954，P=0.02）［37］。总之，在地舒单抗治疗后应该更加仔细和密切地监测透析患者地钙水平。除此之外，另一个需要注意的问题是停用地舒单抗后效应的消失，CUM⁃MINGS等［47］进行了一项随机、安慰剂对照研究，证明了在停用地舒单抗后，新发生或恶化的椎骨骨折风险迅速增加到与未治疗患者相似的水平，以及既往有椎骨骨折史的患者，单个或多个椎骨骨折的风险较对照组增加，这也与进一步证明了之前停用地舒单抗后发生多发椎体骨折的病例报道［48-51］。这些数据进一步说明高危患者，尤其是有既往骨折史，应继续规律治疗。此外，医生也应该仔细记录并跟踪患者地舒单抗的注射剂量及下一疗程的治疗日期，并决定是否替代治疗。

表1 地舒单抗用于血液透析患者骨质疏松症治疗案例的主要特征与结果Tab.1 Main characteristics and results of denosumab in the treatment of osteoporosis in hemodialysis patients

除此之外，由于RANKL的激活对淋巴细胞的发育非常重要，所以理论上作为RANKL抑制剂的地舒单抗具有免疫抑制特性［52］。在一些临床试验中，与安慰剂相比，使用地舒单抗的患者可能会有更加严重的感染，比如皮肤感染（P<0.05）［53］、耳部感染、鼻咽部感染［54］、膀胱炎［36］。针对使用地舒单抗治疗的CKD患者感染风险是否会增加，仍需要进一步的临床试验进行验证。

5 小结与展望

总之，肾脏疾病会增加患者骨稳态异常、骨脆性、骨折等一些列的风险，从而增加死亡的风险。地舒单抗作为RANKL抑制剂通过结合和抑制RANKL导致破骨细胞从骨表面流失，可以减少骨转换和维持或增加CKD血液透析患者的骨密度，降低骨折的风险，这对于伴有骨质疏松症的血液透析患者的治疗有着重大意义。在使用地舒单抗时应该密切监测患者的临床及生化指标，尤其是血清钙的水平，及时预防性地补充钙和维生素D是非常重要的。未来仍需要更大规模的多中心、随机对照临床试验来证实地舒单抗在血液透析患者中的安全性和有效性，为血液透析患者骨质疏松症治疗提供更多选择，以及优化血液透析患者的骨骼、血管健康及减轻骨折风险。