黄酮类成分抗胃溃疡的药效及作用机制研究进展

秦华珍，戴庆玲，陈俊其，何瑞坤，黄焕迪，柳俊辉，钟 贵，黄燕琼

（1.广西中医药大学药学院，南宁 530200；2.广西中医药大学第一附属医院，南宁 530023）

黄酮类成分（flavonoids）是广泛存在于中药中的一类化合物成分，其种类丰富，约有1万多种，主要分为黄酮类、黄酮醇类、异黄酮类、黄烷酮类、茶儿酮类等。现代科学研究表明，黄酮类成分具有抗氧化、抗癌、抗炎、抗血栓、抗胃溃疡、免疫调节等多种药理活性，为中药的活性成分之一［1］。

胃溃疡是临床上常见的消化性疾病之一，以胃痛、中上腹偏高处或剑突下、剑突下偏左侧疼痛为主要临床症状，其疼痛多发生在餐后，也有患者表现为无腹痛感，但却以呕血或黑便为首发症状，兼有嗳气、反酸、恶心、呕吐等其他消化道症状。胃溃疡属中医内科疾病胃脘痛的范畴［2］。本研究通过对近年来黄酮类成分抗胃溃疡药效及作用机制文献进行整理分析，以期为进一步研究开发黄酮类成分的药用价值提供参考。

1 黄酮类成分抗胃溃疡的药效学研究进展

1.1 对胃黏膜损伤的影响

胃黏膜损伤是胃溃疡发生的直接表现形式，通过对胃溃疡胃黏膜损伤的病理学观察往往能够得到直观的病情评价，病理学观察也能区分胃溃疡与萎缩性胃炎、胃癌等其他胃部疾病的病理情况，制定明确的治疗方案，同时也是评价胃溃疡治疗效果的主要手段。

周臻等［3］从龙须藤中制备得到龙须藤多甲氧基总黄酮（PMFBC），通过对吲哚美辛、乙醇及应激性胃溃疡动物模型的溃疡面积测定，结果表明PMFBC能够降低吲哚美辛、乙醇及应激性胃酸增多等多种因素对溃疡面的攻击，减少胃溃疡面的形成，具有对多种胃溃疡的预防与治疗作用，并提出PMFBC的胃溃疡预防与治疗作用可能与其抗氧化能力有关。刘洪梅等［4］对牛耳枫、辣蓼混合物进行发酵，得到发酵产物枫蓼，测定得到发酵后的枫蓼中黄酮含量提升，为主要的活性成分；在对枫蓼黄酮的药效试验中发现，枫蓼高、中、低剂量组都具有显著的对乙醇诱导的急性大鼠胃溃疡治疗作用，能够减少溃疡指数，增加抑制率，表明枫蓼发酵物总黄酮具有抗溃疡的药理活性。

李燕婧等［5］对多叶越南槐总黄酮的药理作用进行研究，通过10倍显微镜观察急性胃溃疡大鼠溃疡长度，并以总和作为溃疡指数进行差异统计，显示多叶越南槐总黄酮能够降低溃疡指数，对急性胃溃疡具有治疗作用。其试验结果还提出，多叶越南槐与其同科同属同种的山豆根具有相似的抗胃溃疡药理活性，在给药剂量同样为200 mg/kg时，使用多叶越南槐总黄酮组与使用山豆根总黄酮组的溃疡指数分别为（40.62±11.71）和（46.64±16.55），药效上非常相近，提出了同科同属同种的药物在治疗作用上存在相似性的观点。

1.2 对胃消化液分泌的影响

胃消化液是由胃酸、胃蛋白酶及多种离子构成的液体，胃消化液的自我消化作用往往是胃溃疡产生的直接因素［6］。现代科学研究表明，胃溃疡病理的产生过程中，病患体内胃消化液的分泌往往超出正常机体范围［7］。因此，通过改善胃消化液的分泌、胃消化液的酸碱度及胃蛋白酶活性，是目前对胃溃疡的主要治疗方法之一。

甘草总黄酮被发现具有显著的抗溃疡药理活性，潘亚亚［8］研究表明甘草总黄酮能够降低胃蛋白酶活性和胃液分泌量，还可促进胃黏膜黏液分泌，发挥抗溃疡作用。

江涛等［9］通过多种大鼠胃溃疡模型研究高良姜总黄酮对胃溃疡的预防与治疗效果。以胃液量、游离酸、总酸度、总酸排出量、胃蛋白酶活力为评价因素，结果显示，高良姜总黄酮能够降低多种胃溃疡动物模型的胃液量、游离酸、总酸度、总酸排出量与胃蛋白酶活力，表明高良姜总黄酮对多种急、慢性胃溃疡模型所致的胃液、胃酸及胃蛋白酶活力分泌增多都具有抑制作用，改善胃内酸环境，减弱损伤因子对胃黏膜的侵蚀作用。

2 黄酮类成分抗胃溃疡的作用机制研究进展

2.1 对胃黏膜血流量的影响

胃黏膜血流量是维持胃黏膜组织完整功能的重要因素，胃黏膜血流量能够提供胃黏膜细胞向胃腔内排放H+所需的能量，并为胃黏膜上皮细胞的增殖与更新提供必要的营养和能量［10］。胃溃疡病理过程中，由于胃组织对应激能力的增强，导致胃组织平滑肌收缩，胃黏膜血管收缩、痉挛，胃黏膜血流量减少，形成胃组织局部缺血、缺氧性损伤，形成溃疡［11］。因此，维持胃黏膜血管的通透性、保障胃黏膜供血充足是促进胃黏膜自我修复、治疗胃溃疡的重要手段。

赤土茯苓苷是从赤土茯苓中提取并分离出来的一种黄酮苷类，具有抗溃疡的活性作用。冯小东［12］在研究赤土茯苓苷对应激性溃疡小鼠的试验中发现，赤土茯苓苷能够抑制应激性溃疡的产生，并且随着给药剂量的增加，溃疡抑制率相应提高。同时，通过对胃黏膜血流量的测定表明，赤土茯苓苷能够增加胃黏膜血流量与谷胱甘肽过氧化物酶的活性，表明其可以提高胃黏膜血流量，促进胃黏膜细胞的新陈代谢，维持细胞的功能完整性，提高胃黏膜的抗氧化能力，从而起到对胃溃疡的治疗效果。

柚皮苷是常见双氢黄酮类化合物，存在于陈皮、枳实等多种中药中，也是其主要活性成分之一［13］。柚皮苷在临床上已作为抗胃溃疡的中成药进行开发，表明其具有抗胃溃疡的药理活性［14，15］。贺敏等［16］对柚皮苷抗胃溃疡机制研究表明，乙酸性胃溃疡大鼠血清及胃组织中一氧化氮（NO）含量显著低于正常大鼠，提示血清中NO具有舒张血管、增加胃黏膜血流量、改善受损血管通透性以及拮抗内皮素（ET）等作用，与胃黏膜的修复与维持胃黏膜完整性具有密切关系。通过柚皮苷的给药治疗后，胃溃疡大鼠血清及胃组织中NO含量提高，表明柚皮苷能通过刺激胃黏膜细胞释放NO，增加胃黏膜血流量，加快胃黏膜细胞的增殖与修复，起到预防和治疗胃溃疡的作用。同时表明，橙皮苷能够促进胃黏膜的抗氧化能力，表明黄酮类成分对胃溃疡的作用机制是多方面、多途径的调控作用。

葛根素是常见的异黄酮类化合物，具有促进血管舒张的作用，临床主要用来治疗多种心脑血管疾病。王福文等［17］试验研究发现，葛根素对大鼠应激性胃黏膜损伤的保护作用主要通过扩张血管，促进NO的释放，抑制ET的收缩血管作用，缓解胃痉挛状态，缩短胃收缩时间，减轻胃黏膜血管压力，增加胃黏膜血流量，从而减轻胃黏膜损伤，提出NO与ET的失衡是造成胃黏膜血流异常的主要原因。

2.2 对胃黏膜抗氧化能力的影响

胃溃疡产生的过程中伴随着一系列的炎症反应与炎症因子的作用，胃黏膜往往受到炎症因子的攻击造成过氧化损伤。黄酮类成分具有酚羟基结构，使其表现出优良的抗氧化能力，在现代科学研究中，有学者认为黄酮类成分的抗氧化能力是其发挥抗胃溃疡药效作用的重要机制［18］。

在胃黏膜过氧化损伤的过程中，丙二醛（MDA）常作为反映胃黏膜过氧化损伤的标志性成分，过氧化物歧化酶（SOD）则反映了胃黏膜抗氧化能力的强弱［19］。酒精性胃溃疡是临床上常见的胃溃疡病理类型，多出现于过度饮酒之后，其胃黏膜损伤与酒精的氧化作用有关［20］。甘典辉等［21］通过无水乙醇致大鼠胃黏膜损伤模型，研究白子菜总黄酮对胃黏膜的保护作用及其机制。结果表明，胃黏膜损伤大鼠血清中MDA含量增加，SOD活性减弱，随着不同剂量白子菜总黄酮的给药，胃黏膜损伤大鼠血清及胃组织中MDA含量降低，SOD活性增加，同时观察到胃黏膜损伤指数降低，损伤抑制率提高，表明白子菜总黄酮能够抑制乙醇引起的胃黏膜损伤，主要机制是通过降低血清与胃组织中MDA含量，提高SOD活性，增加胃黏膜的抗氧化能力，起到保护胃黏膜的作用。黄进波等［22］对竹叶黄酮的研究中发现，竹叶黄酮能够降低乙醇所致的胃黏膜过氧化损伤，通过SOD/MDA的比值参考，提出竹叶总黄酮可能是通过参与外源性抗氧化与抑制氧自由基的过程降低胃溃疡大鼠胃黏膜损伤，其抗氧化能力与维生素E具有相近的能力，同时提出竹叶黄酮还能通过促进NO、PEG2的含量，舒张黏膜血管，清除上皮损伤，发挥抗胃溃疡的药效。

Li等［23］研究表明，鸡骨草总黄酮对乙醇所致的氧化性胃黏膜损伤所引起的胃溃疡具有良好的治疗作用。通过对胃组织中过氧化物歧化酶、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH）及髓过氧化物酶（MPO）多种抗氧化酶的活性测定，结果表明鸡骨草具有提高胃黏膜抗氧化能力、降低胃黏膜过氧化损伤的作用，同时通过对溃疡指数的统计，表明胃黏膜的抗氧化能力与胃溃疡关系密切，过氧化损伤是乙醇所致胃溃疡的主要因素。

李志坤等［24］在研究苦苣总黄酮的药理作用与机制时发现，运动应激性胃溃疡大鼠血清及胃组织中MDA含量显著升高，SOD活性显著降低，同时胃黏膜损伤程度严重，并与运动负荷量呈正相关。在给与高剂量的苦苣总黄酮后，胃溃疡大鼠血清及胃组织中MDA含量降低，SOD活性显著升高，同时胃黏膜损伤程度较轻。说明苦苣总黄酮具有提升胃溃疡大鼠体内SOD活性的能力，并表示脂质过氧化物与其代谢产物MDA是致使组织损伤的主要因素，而SOD活性增强是大鼠抵御胃黏膜损伤、防止过氧化损伤的重要因素。

2.3 对胃肠激素的影响

胃肠激素是一类能够促进消化器官运动的激素，具有推动胃排空、刺激胃液、胃酸、胃蛋白酶分泌的调控作用［25］。胃肠激素在空腹时含量较低，在胃肠器官受到应激性刺激时大量分泌，胃溃疡过程中，胃肠激素分泌异常，胃消化液大量分泌，对溃疡面产生进一步损伤，导致溃疡难以愈合，对胃肠激素的调控在治疗胃溃疡上具有重要的意义。

刘可云等［26］对水黄皮根总黄酮对急性胃溃疡大鼠的治疗作用研究中发现，随着胃溃疡的治愈，大鼠胃腔内胃液、胃酸的排出量大幅减少，与给药剂量呈现相关性，通过测定大鼠血清中GAS含量，发现GAS随着胃溃疡的治愈相应减少。现代科学研究表明，GAS具有促进胃肠运动、增加胃酸分泌的功能，因此推测水黄皮根总黄酮能够通过G细胞分泌胃泌素，抑制胃酸的生成，从而起到对胃黏膜保护和促进胃黏膜修复的作用。同时提出，水黄皮根总黄酮具有多途径调节胃黏膜修复和保护作用的机制。

安秀峰等［27］对孜然总黄酮抗胃溃疡的试验研究发现，乙醇、幽门结扎、利血平诱导3种试验性胃溃疡大鼠胃液及胃酸的排出量都增多，同时GAS的分泌也相应增加，表明GAS对试验性胃溃疡所引起的胃消化液分泌增多有关键的影响。通过孜然总黄酮的给药，胃溃疡大鼠体内GAS分泌减少，胃消化液的分泌也相应减少。表明孜然总黄酮通过抑制GAS的分泌，抑制胃酸等胃消化液的分泌，降低胃黏膜的损伤程度。

2.4 对胃黏膜屏障修复的影响

胃黏膜抵抗外来因素侵蚀的防御功能主要是由胃黏膜屏障负责，胃黏膜屏障主要由黏液层屏障与胃黏膜上皮层屏障组成，其由胃黏膜上皮表面覆盖的富含HCO3-的不可溶性黏液凝胶构成，具有中和胃酸、减少H+进入胃黏膜细胞内的作用，胃黏膜上皮层屏障则是由紧密连接的上皮细胞组成，能够有效防止H+向上皮细胞内扩散，同时能够分泌HCO3-至黏液层，起到中和胃酸，使胃黏膜上皮细胞表面维持中性［28］。修复并维持胃黏膜的完整性，是治疗胃溃疡的重要措施。

现代科学研究表明，胃溃疡的修复和愈合过程都是通过相似的过程完成，通过生长因子的调节作用，坏死的胃黏膜上皮细胞脱落清除，胃溃疡底部肉芽组织形成，溃疡边缘黏膜腺体扩张，黏膜上皮细胞增生、分化并向溃疡中心移行，覆盖溃疡底部。腺体分化，形成成熟的腺体，恢复胃黏膜的完整性［29，30］。刘可云等［31］研究发现，水黄皮根总黄酮对乙酸性胃溃疡大鼠的胃溃疡治疗作用中，表皮生长因子（EGF）和转化生长因子-α（TGF-α）的表达发挥了对胃溃疡损伤胃黏膜屏障的修复作用，表明在正常大鼠的胃黏膜上EGF和TGF-α的表达很少，在形成胃黏膜损伤后，损伤组织附近EGF及TGF-α表达大幅增加，说明机体产生了自愈过程，通过水黄皮根总黄酮的干预后，损伤组织附近表皮生长因子（EGF）和转化生长因子-α（TGF-α）的表达进一步增强，表明水黄皮根总黄酮能够刺激机体的自愈能力，对损伤胃组织产生修复作用。

黄国栋等［32］认为，胃黏液层的修复与三叶因子（ITF）密切相关，推测ITF能够通过与黏液层中糖蛋白结合，形成稳定的凝胶化合物，增加黏液层厚度，修复黏液层。临床研究［30］表明，沙棘原花青素治疗消化性溃疡，对比西药雷尼替丁胶囊具有更好的治疗效果。对治疗患者体内氨基己糖、磷脂及三叶因子（ITF）进行测定，结果显示治疗后患者体内氨基己糖、磷脂及ITF均有提升。沙棘原花青素能够通过提高ITF的表达，增加氨基己糖和磷脂的分泌，对胃黏液层进行修复，增强胃黏膜屏障的稳定性，通过疏水性作用维持胃黏膜的正常状态，达到对胃溃疡的治疗效果。

3 结语

中药黄酮类成分具有修复胃黏膜、降低胃消化液的抗胃溃疡药效。通过对中药黄酮类成分抗胃溃疡药效及机制的整理与分析，发现中药黄酮类成分主要通过增加NO、PGE2等因子，扩张血管、增加胃黏膜血流量，为胃黏膜上皮细胞代谢更新提供营养与能量运输；通过提高SOD、CAT、GSH、MPO等多种过氧化物酶活力，提高胃黏膜的抗氧化能力，降低胃黏膜的过氧化损伤，维持胃黏膜完整性；通过抑制GAS等胃肠激素分泌，降低胃消化液的分泌，减少胃消化液对胃黏膜的消化作用，促进溃疡面的愈合；通过促进EGF、TGF-α等生长因子分泌，修复损伤细胞和胃黏膜组织，保证胃黏膜屏障的完整性，从而发挥抗胃溃疡的药效。同时，中药黄酮类成分发挥抗胃溃疡的药效机制往往不是单一的，通过多途径对胃黏膜及胃消化液等因素进行调节，表明中药黄酮类成分具有很高的抗溃疡药用价值。