尿酸性肾病治疗的研究进展

刘凤，潘博，刘晓惠

（川北医学院附属医院肾病内科，四川 南充 637000）

0 引言

由于中国市场经济迅速发展，人民的生活水平和饮食结构都产生了明显变化，根据流行病学研究，全球范围内的高尿酸血症和痛风患病率最近呈增长趋势，而尿酸性肾病也日益普遍，中国HUA的总体患病率为13.3%[1]。HUA的概念为正常嘌呤饮食下，无论男性或女性，非同日二次空腹血尿酸水平＞420μmol/l（7mg/mL），即可诊断为HUA[2]。HUA可加重肾脏病的进展，是导致心血管事件、慢性肾衰竭、糖尿病和代谢紊乱的独立危险因素。

1 尿酸的性质

尿酸（uric acid）是人体嘌呤的代谢终产物，它是一种有机酸，电离的尿酸很容易行成尿酸一价钠盐，以下简称为尿酸盐（urate）。在血液PH值为7.4时，尿酸主要以尿酸盐的形式存在于血浆、细胞外液和滑膜液，仅仅约4%～5%的尿酸可与血浆蛋白结合。

2 尿酸的来源与代谢

尿酸由外源性摄入的膳食嘌呤（20%）和体内分解的嘌呤化合物（80%）在肝脏中产生，约2/3尿酸通过肾脏排泄，其余经胃肠道排泄[3-4]。尿酸在肾脏排泄的经典模型是由以下4步组成：①肾小球滤过（血中尿酸能100%滤过）；②肾小管重吸收（约98%～100%）；③肾小管再分泌（达50%）④分泌后的再重吸收（达40%），最后6%～10%肾小球滤过的尿酸随之排出体外[5]。

3 肾脏疾病与HUA的关系

肾脏疾病与HUA之间相互影响,研究显示血尿酸每升高60μmol/l（1mg/mL），患肾脏疾病风险将增加7%～11%[6]，肾功能恶化的风险增加14%[7]，CKD患者全因死亡风险增加约8%[8]，肾脏疾病引起HUA的机制主要有两点：①肾小球滤过率（glomerular filtration rate,GFR）下降导致血尿酸滤过减少。②肾小管功能受损导致对尿酸的重吸收增加和（或）分泌下降。而HUA引起肾脏疾病的具体致病机制主要分为直接与间接损伤，直接损伤的机制主要为经肾小球滤过的尿酸转换为单盐一水化合物或尿酸盐结晶，并大量堆积在肾小管和肾间质中，造成肾脏的实质性损伤，如炎性反应和纤维化的形成。同时HUA形成的尿酸结石对肾脏的直接损伤就是梗阻，以及梗阻引发的一系列并发症。间接损伤机制推测主要为以下几点[9]：①内皮功能紊乱；②炎性反应；③肾素血管紧张素的激活；④代谢综合征；⑤肾小管上皮细胞转分化。

4 尿酸性肾病的分类

4.1 急性尿酸性肾病（acute uric acid nephropathy）

急性HUA常导致急性肾损害，被称为急性尿酸性肾病。其发生机制与尿酸盐的代谢以及这种物质以接近或超过过饱和的浓度存在密切相关。当尿酸盐以极高的浓度从血浆中过滤出来，并在逐渐呈酸性的环境中在肾小管系统的整个过程中进一步浓缩时，会导致肾小管沉淀和阻塞。AUAN通常发生在体内大量组织破坏时，例如横纹肌溶解综合征及恶性肿瘤化疗后。

4.2 慢性尿酸性肾病（chronic uric acid nephropathy）

慢性高尿酸血症引起的慢性肾脏受损称为慢性尿酸性肾病,我们也习惯性的将其称为痛风性肾病（gouty nephropathy）,是最常见的HUA肾脏损害。其主要致病机制为尿酸盐结晶沉积于肾组织（主要沉积于肾间质）导致间质性肾炎及肾脏纤维化[10]。临床表现多为肾小管浓缩功能下降（如夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿）或肾小球滤过率下降。

4.3 尿酸结石（urate stone）

尿酸在尿路的结晶形成可引起结晶尿、尿路结石和梗阻。尿酸化和尿排泄受损为尿酸结石形成的两个主要因素，此外，一些疾病如代谢综合征、糖尿病、肥胖等是尿酸性结石形成的高危因素。尿酸结石多在痛风的关节症状出现前就已形成，随着SUA水平升高和尿尿酸排泄增加，尿酸结石形成的几率增加。其主要临床表现为腰痛和血尿。尿酸结石超声检查不易检出，双能CT可很好的鉴别尿酸结石与其他成分的结石[11]。

5 治疗

治疗方式分为一般治疗、降尿酸药物治疗、手术治疗、肾脏替代治疗。治疗目标为：血尿酸＜360μmol/l（6mg/mL）。

5.1 一般治疗

5.1.1 患者教育

需充分告知患者尿酸性肾病是一种慢性疾病，增加其治疗的依从性。2020年美国痛风指南中提到坚持降尿酸治疗在几种常见慢性疾病治疗中的依从性最低[12]。故患者教育，提高患者对HUA的认知和治疗依从性对患者的治疗及预后至关重要。

5.1.2 低嘌呤饮食、低果糖饮食

饮食治疗在尿酸性肾病的患者治疗中占有非常显著的地位，研究显示通过正确的饮食治疗能降低10%～18%的血尿酸水平或下降70～90μmol/L[13-15]，肉类和海鲜摄入量的增加与更高的SUA相关，故尿酸性肾病患者应严格限制高嘌呤饮食摄入，鼓励奶制品和新鲜蔬菜的摄入。

5.1.3 健康的生活方式，戒烟、限酒、减肥、适量运动

大量研究显示吸烟与被动吸烟将会增加尿酸性肾病和痛风的发病风险，故戒烟、避免被动吸烟是必须的。酒精在其代谢过程中可使三磷酸腺苷的消耗增加，导致尿酸产生增加，而且酒精可使血清乳酸升高，导致尿酸排泄减少[16]。故在尿酸性肾病患者中应严格限酒。HUA患者大多数伴有肥胖，研究显示肥胖是HUA及痛风发生的危险因素之一[17]，体重指数与痛风的发病率呈正相关，适量运动、减肥不仅可降低血尿酸水平还可以减少蛋白尿水平从而阻止尿酸性肾病的发展[18]。

5.1.4 大量饮水、碱化尿液

大量饮水可增加尿酸的排泄,建议HUA患者每日饮水量应≥2000mL；碱化尿液的过程中应严密检测尿液PH值，控制在6.2～6.9之间。常用于碱化尿液的药物有碳酸氢钠、柠檬酸钾、枸橼酸制剂等。

5.2 降尿酸药物治疗

总体原则：从低剂量起始用药，后根据血尿酸水平、肾小球滤过率调量至维持用量，若单药治疗不能使血尿酸水平控制达标，则可以考虑联合用药，整个降尿酸过程应平稳、缓慢。

5.2.1 抑制尿酸合成

5.2.1.1 别嘌醇

该药是一种嘌呤类似物，通过竞争性抑制黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase,XO）起作用，黄嘌呤氧化酶将嘌呤代谢物转化为尿酸盐。因此，XOIs可减少内源性和饮食中嘌呤来源的尿酸盐产生，是目前推荐的降尿酸的一线用药，但其代谢产物氧嘌呤醇主要通过肾脏排泄，而且黄嘌呤在肾衰竭中可积累，别嘌醇会加剧这种情况，故会增加药物中毒风险[19]。对于所有开始使用别嘌醇治疗的患者，起始剂量应低，在肾功能不全的患者治疗中起始剂量每日不超过1.5mg/eGFR（估算的肾小球滤过率）[20]，特别是对于CKD 4或5期患者为50 mg/d，而不是所有其他患者100 mg/d。该药最常见的不良反应是胃肠道反应。使用别嘌醇治疗期间应特别注意其可能发生致命性的Stevens-Johnson综合征，是一种严重皮肤不良反应，较为罕见,但一旦发生，死亡率可高达30%。相关研究表明，别嘌呤醇引起的严重皮肤不良反应与HLA-B＊ 5801 基因有密切相关，该基因在中国（汉族）、泰国、韩国人群中阳性率高，有指南建议在别嘌醇治疗前进行该基因筛查[21-22]，对于基因检测阳性者应避免使用别嘌醇。

5.2.1.2 非布司他

是一种非嘌呤选择性药物，能阻断尿酸的合成，且其对嘌呤嘧啶代谢酶的影响较小，在肝脏代谢后由胃肠道、肾脏排出，是一种双通道排泄药物，与其他降尿酸药物相比，其降尿酸效果及肾脏的保护作用更佳[23-25]，对于轻中度肾损害患者无需减少剂量，因其主要在肝脏代谢，对于eGFR＜30mL/min的慢性肾功能不全或接受血液透析患者，优先选用非布司他。在非布司他对比别嘌醇研究（FACT）试验[26]中及非布司他的疗效研究（APEX）试验[27]中，均显示非布司他降血尿酸达标率优于别嘌醇及安慰剂组，其在有效性和安全性方面均较别嘌醇更有优势，过去因其费用昂贵使用受到限制，但现随其价格降低使用逐渐广泛，已成为目前降尿酸一线用药。非布司他最常见的不良反应为初始治疗8周内痛风发作[28]，其余包括肝功能异常、头痛、皮疹、过敏反应、骨骼肌系统损害等。

5.2.1.3 托匹司他

该药为一种新型非嘌呤类选择性XO抑制剂，可选择性、可逆地抑制XO，降低血尿酸水平。该药几乎100%经过肝脏和胆汁排泄，不经过肾脏排泄，研究表明托匹司他在降尿酸的同时还具有抗氧化、降尿蛋白、保护肾脏作用，因此特别适合肾功能不全患者[29]。托匹司他优于非布司他的地方在于降尿酸过程中形成的托匹司他-XOR复合物分解的半衰期较长，使其具有长效的降尿酸效果。成年人起始剂量20mg，2次/d，可根据血尿酸水平逐渐增加剂量，最大剂量80mg，2次/d。但目前该药尚在专利期，故未在国内上市，其针对中国患者的临床研究数据较少，其有效性和安全性有待进一步研究。

5.2.1.4 乌地辛

该药为一种嘌呤核苷酸化酶（purine nucleoside phosphorylase，PNP）抑制剂，与XO抑制剂相比，其能更强地抑制尿酸前体的产生，有明显的降尿酸效果。在该药物进行的临床试验研究中证实了其具有良好的降尿酸作用，但其应用随着剂量的增加可造成淋巴细胞亚群的减少，PNP表达的缺乏与免疫缺陷和自身免疫性疾病有关，故该药治疗过程中存在免疫抑制、感染等严重不良事件的风险，故安全性有待提高。

5.2.2 促进尿酸排泄

5.2.2.1 苯溴马隆

该药为非选择性尿酸盐阴离子转运蛋白1（URAT1）抑制剂，是降尿酸的一线用药，尽管当估计的肾小球滤过率30mL/（min·1.73m2），时疗效会降低，但该药对轻中度肾功能受损的患者是有效的。然而，苯溴马隆与肝毒性作用有关，并且不能广泛使用。此外，肾结石、急性尿酸性肾病和血液透析患者禁用。该药物使用时应注意饮水与碱化尿液。主要的不良反应为肝功能受损。

5.2.2.2 丙磺舒

该药作用机制与苯溴马隆相似，主要作为URAT1的抑制剂起作用，能够促进尿酸在尿液中的排泄。治疗时应根据血尿酸水平以最小有效量维持，可作为单一疗法或与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合使用。该药是一种相对较弱的药剂，需要每天多次给药并消耗大量水来降低肾结石的风险，且该药不良反应发生率较高，因此限制了其在临床的使用[30]。

5.2.2.3 来辛奴拉（RDEA594）

该药能同时抑制URAT1和OTA4，OAT4是另一种负责尿酸盐肾脏吸收的转运蛋白从而促进尿酸在肾脏的排泄，是一种新的尿酸促排药。已分别于2015年及2016年被批准于美国和欧洲上市，国外相关临床研究显示来辛奴拉具有良好的降尿酸作用，且安全耐受性较好[31-32]。使用前需评估肾功能，eGFR＜45mL/(min·1.73m2)，不建议使用[33]。其批准的使用剂量为200mg/d，常见的不良反应为上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、胃肠道反应等。

5.2.2.4 维立诺雷（RDEA3170）

该药是一种新型的URAT1选择性抑制剂。它是在来辛奴拉的基础上通过结构优化而来，其药物相互作用少，降尿酸效果呈剂量依赖性，起始从小剂量开始。目前多项研究已经证实其降尿酸的疗效与安全性。

其他促尿酸排泄药物：另外报道的降尿酸排泄药物还有阿卤芳脂、UR1102、曲尼司特、左托非索泮等。该类药物大多处于Ⅰ、Ⅱ期临床试验中，且疗效及安全性多不确定，故在此不展开讨论。

5.2.3 同时抑制尿酸合成和促进尿酸排泄的双靶点药物

代表药物有KUX-1151和RLBN-1001。其作用机制为对黄嘌呤氧化酶和URAT1具有双重抑制作用。该类药物均已进入临床试验，但研究结果尚未公布。

5.2.4 尿酸酶

代表药物有拉布立酶和培戈洛酶，其作用机制是将尿酸盐转化为水溶性更高且易于排泄的尿囊素从而降低血尿酸水平，可快速、强效的降低SUA水平，用于治疗严重的难治性痛风。

5.2.5 辅助降尿酸药物

HUA也与一系列严重合并症有关，包括高血压，肥胖，糖尿病，心力衰竭等，这些疾病不仅相互影响，互为因果，而且可共同作用加重肾脏的损害。我们在治疗相关代谢性疾病时需同时选用兼具降尿酸功能的药物。氯沙坦可以抑制高血压患者的 URAT1，降低 SUA 水平，从而使心血管事件减少13%～29%[34,35]；高血糖时因胰岛素分泌可导致SUA水平升高，故糖尿病合并HUA的患者在选择降糖药时，应尽可能避免选择升高胰岛素水平的药物，如噻唑烷二酮类可通过减轻胰岛素抵抗[36]，磺脲类可通过促进尿酸排泄而降低血尿酸水平[37]。此外新型降糖药物达格列净、卡格列净等钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SLGT-2）抑制剂通过介导GLUT9为高尿酸血症的患者带来益处[38]。高甘油三脂血症和高胆固醇血症合并HUA时可分别选用非诺贝特和阿托伐他汀钙片，研究表明以上两种药物均有降尿酸作用[39,40]。

5.2.6 中医药

在《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》[41]中提到土茯苓、虎杖、菝葜、姜黄能抑制XO的活性，从而降低SUA水平；萆薢、栀子、车前草等可调控URAT的表达，减少尿酸的重吸收，增加尿酸排泄。

5.3 手术治疗

手术治疗主要用于尿酸结石的患者，大多数尿酸结石经药物治疗后可好转，只有少数尿酸结石或伴有尿路梗阻的患者需要外科的干预[42]，根据结石大小选择适合的手术方案。尿酸结石一般不需要开放式的手术治疗。

5.4 肾脏替代治疗

急性尿酸性肾病引发急性肾衰竭时或慢性尿酸性肾病进入终末期肾衰竭时常需要使用肾脏替代治疗，常用的方式有血液透析、腹膜透析、肾移植。

6 小结

尿酸性肾病患者的治疗是一个综合、长期的过程。其中对患者的教育、健康的生活方式、规律的运动、合理的饮食、长期监测血尿酸、蛋白尿、肌酐水平是治疗的基础。应根据患者肾功能情况选择适宜的降尿酸药物，其中抑制尿酸合成的药物常常作为首选。现随着新型降尿酸药物的不断涌现，患者未来血尿酸控制达标率及远期预后有望进一步提高。