喹诺酮类药物治疗幽门螺旋杆菌感染的临床进展分析*

刘亚婷，张宏丽，赵 莹

天津市北辰医院临床药学科，天津 300400

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是一种革兰氏阴性的幽门螺杆菌，专门定植于人类胃上皮中，是世界上最常见的感染之一。全球约有一半人口感染了幽门螺杆菌，幽门螺杆菌的流行率因地区而异，这似乎是由经济和社会条件的差异所解释的胃黏膜膜定植导致上消化道的各种疾病，被归类为I类致癌物。发达国家的幽门螺杆菌感染率为25%～50%，发展中国家为80%，而我国的幽门螺杆菌感染率也高达56.2%。消化性溃疡、慢性胃炎、胃癌、淋巴瘤等疾病的发生与幽门螺旋杆菌感染有直接关系。此类患者的治疗需彻底根除幽门螺旋杆菌，以取得理想的治疗效果［1］。临床上通常采用抗菌药物对此类患者进行治疗，但由于抗菌药物治疗存在着一定的不规律性，加之不同抗菌药物的滥用，导致幽门螺旋杆菌对抗菌药物的耐药性明显提高，幽门螺旋杆菌感染患者的治疗变得更加困难。近年来，随着对幽门螺旋杆菌研究的不断深入，发现喹诺酮类药物对幽门螺旋杆菌有着良好的杀灭效果，且不良反应较小，口服的吸收效果也较为理想，被广泛应用于幽门螺旋杆菌感染的治疗。

1 幽门螺旋杆菌感染的治疗现状

1.1 西医抗菌药物对幽门螺旋杆菌感染的治疗现状

幽门螺旋杆菌对青霉素药物最为敏感［2］，所以青霉素类药物在临床上被广泛用于幽门螺旋杆菌的治疗。而常用的青霉素类药物较多，其中对幽门螺旋杆菌敏感的药物有氯霉素、大环内酯类、呋喃类以及硝基咪唑类药物；对幽门螺旋杆菌高度敏感的药物有利福平类、头孢菌素类、环丙沙星类、四环素类及喹诺酮类药物等。对幽门螺旋杆菌阳性患者分别通过庆大霉素、甲硝唑、诺氟沙星以及卡那霉素等药物进行治疗，对幽门螺旋杆菌的根除率分别为50%、50%、14%以及40%［3］，也有研究人员通过呋喃唑酮对患者进行为期30天的治疗，发现该药物对幽门螺旋杆菌的根除率为54.2%［4］。枸橼酸铋钾作为近些年来对消化性溃疡的首选治疗药物，不仅治疗效果十分理想，还能够有效避免患者出现复发的问题。之所以如此，主要是因为枸橼酸铋钾对幽门螺旋杆菌有着很好的杀灭效果。有研究人员对幽门螺旋杆菌阳性的消化性溃疡患者采用枸橼酸铋钾进行1个月的治疗，确认对幽门螺旋杆菌的根除率为49.2%。还有研究人员通过幽门螺旋杆菌阳性的胃炎患者采用枸橼酸铋钾进行6周的连续治疗，幽门螺旋杆菌根除率为52.3%，对患者进行8周的治疗后，幽门螺旋杆菌根除率跃升到了95%以上［5］。所以，在对幽门螺旋杆菌感染患者采用枸橼酸铋钾进行治疗时，需要进行长时间的治疗，才能够取得令人满意的治疗效果。同时，该药物还具有保护胃黏膜的作用，从而可以促进患者溃疡部位的愈合，并能够促使幽门螺旋杆菌融化，抑制其生长［6］。

1.2 传统中医对幽门螺旋杆菌感染的治疗现状

传统中医对幽门螺旋杆菌感染的治疗有深刻认识，据记载多种中草药能够对幽门螺旋杆菌起到很好的抑制作用。有研究人员选择对胃病有着治疗效果21种常用中药进行幽门螺旋杆菌的敏感试验，发现黄连、乌梅、大黄、木香以及黄岑对幽门螺旋杆菌的敏感性较高［4］。有研究通过中药胃炎煎剂联合喹诺酮类药物对幽门螺旋杆菌感染患者进行治疗，发现该方法对幽门螺旋杆菌患者的根治率高达87%，提示中药对幽门螺旋杆菌有着十分理想的治疗效果[4]。一般来说，慢性活动性胃炎与急性活动期溃疡，以水肿、充血、溃疡、糜烂为主要表现者，其症多寒热并见，虚实夹杂。胃痛主要是由气滞引起的，需要使用辛辣的理气药物，但应经常控制胃痛，避免长期服用或过量服用而耗气伤阴。

2 临床常见的喹诺酮类药物

喹诺酮类药物属于人工合成的抗生素药物，对多个部位和系统感染都有理想的治疗效果，特别是对人体的软组织以及骨关节感染的治疗效果较佳，受到了广大医师的青睐［7］。目前临床应用的喹诺酮类药物主要分为四代。第一代包括吡咯酸、萘啶酸等，其效果差、抗菌谱窄，已被淘汰。第二代包括新恶酸、吡哌酸、甲氧恶喹酸等，其抗菌谱有所扩大，但不良反应大，仅吡哌酸依然应用于临床。第三代包括氧氟沙星、加替沙星、氟哌酸、依诺沙星、环丙沙星等，能够对抗耐药性葡萄球菌等革兰阳性菌，其中对革兰阴性菌效果更为理想，现阶段临床应用较为广泛。第四代包括克林沙星、莫西沙星、吉米沙星等，结构中的8-甲氧基氟喹诺酮有助于增强抗厌氧活性，而C-7位的氮双环结构增强了抗革兰氏阳性活性，使其副作用减少。随着对喹诺酮类药物研究的不断深入，最新研究的第三代和第四代喹诺酮类药物的抗菌效果也更为理想，成为目前各种细菌感染疾病治疗的首选药物，且将该药物用于对幽门螺旋杆菌感染的治疗，取得的疗效也极其理想［8］。

2.1 加替沙星

该药物作为第四代喹诺酮类抗生素，属新型广谱抗菌药物，可有效抑制细菌活性，减少患者的不良反应且患者依从性较高。有研究将该药物与阿莫西林、雷贝拉唑联合用于幽门螺旋杆菌感染患者的治疗，发现相比常规抗生素治疗方案，该治疗方法的效果更加确切，患者耐受性、依从性远高于常规方案，且治疗费用低廉，二次耐药发生情况较少。也有研究通过加替沙星联合阿莫西林对患者开展序贯治疗，发现该方法可对幽门螺旋杆菌取得彻底的根除效果［9］。

2.2 左氧氟沙星

该药物属第三代喹诺酮类抗生素，在临床上的应用时间较长，在多种感染性疾病中发挥着良好的治疗效果。将该药物用于幽门螺旋杆菌的治疗，能够很好的抑制幽门螺旋杆菌活性，目前已被纳入到幽门螺旋杆菌感染的治疗药物目录。随着我国医疗技术的发展，该药物已纳入到三联疗法中。例如，通过使用包含左氧氟沙星药物的PPI三联疗法对患者进行治疗，可以很好的根除幽门螺旋杆菌感染，临床根除率可达90%以上。也有研究发现，相比传统的三联疗法，含有左氧氟沙星药物的三联疗法可更好的根除幽门螺旋杆菌［10］。

在世界胃肠病学组织制定的临床指南中，也推荐广大发展中国家在治疗幽门螺旋杆菌感染患者时，使用含左氧氟沙星的四联治疗方案，其是喹诺酮类药物中唯一被推荐的幽门螺旋杆菌治疗药物。另外，当患者存在对青霉素过敏的问题时，可将左氧氟沙星替代青霉素对患者进行治疗，不仅可以取得彻底根除幽门螺旋杆菌的效果，还可减少患者的不良反应。近期研究发现，对存在克拉霉素耐药性的幽门螺旋杆菌感染患者，采用含左氧氟沙星的三联疗法进行治疗，效果要明显好于常规的三联疗法［11］。在对幽门螺旋杆菌感染患者采用中药治疗时，联合左氧氟沙星对患者进行治疗，能够显著提高对幽门螺旋杆菌的根除率。

2.3 莫西沙星

该药物属于第四代喹诺酮类抗生素，具有不良反应小、抗菌效果显著、体内药物浓度高以及口服吸收效果好等优点。研究发现［12］，通过使用埃索美拉唑以及阿莫西林联合莫西沙星对患者进行治疗，对患者每天给药2次，每次给药200mg，对患者进行为期10 d的治疗后，幽门螺旋杆菌的根除效果可达94%以上。而对幽门螺旋杆菌感染者采用常规一线治疗的效果不佳，可通过埃索美拉唑、阿莫西林联合莫西沙星对患者开展补救治疗，从而使得幽门螺旋杆菌的根除率超过70%，且不良反应较小。

2.4 吉米沙星

该药物属于新型的第四代强效喹诺酮类抗菌药物，对关键呼吸系统病原菌以及金黄葡萄球菌都有着很好的抑制效果。和大多数喹诺酮类药物类似，其功能是抑制细菌细胞和DNA解旋酶的合成，使mRNA和蛋白质的合成无法控制，无法分裂细胞，从而杀死细菌。吉米沙星是一种功能强大的新型喹诺酮类抗菌药物。与其他类似药物相比，该药对耐甲氧西林的金黄葡萄球菌和关键呼吸系统病原菌有很好的疗效。吉米沙星具有阻碍细菌细胞合成的作用，可有效抑制细菌细胞分裂，起到灭菌效果。研究显示［14］，吉米沙星能够很好的抑制幽门螺杆菌活性，使其自然衰亡。该药物在30 min内就可以发挥药效，持续时间为4～8 h，半衰期为10～12 h，可以很好的控制患者病情。

2.5 西他沙星

该药物同属于第四代喹诺酮类抗菌药，现如今已在日本上市。西他沙星具有广谱抗菌作用，对革兰阳性菌以及革兰阴性菌都有着较好的抑制效果。通过该药物治疗幽门螺旋杆菌，可以有效抑制菌株的活性，特别是对存在较强耐药性的幽门螺旋杆菌，有着显著的灭杀效果。研究显示，通过西他沙星三联疗法治疗幽门螺旋杆菌感染，不仅可以取得理想的根治效果，还可以有效降低耐药率且对突变的幽门螺旋杆菌也可以起到很好的抑制作用，在日本应用广泛。

2.6 环丙沙星

环丙沙星是新一代氟喹诺酮类药物。具有杀菌能力强、抗菌谱广、起效快、药效持久等特点。对G+和G-细菌均可取得良好作用。然而，很少有关于环丙沙星对幽门螺旋杆菌感染疗效的报道。体外试验结果表明，幽门螺旋杆菌感染对环丙沙星敏感。然而，药物的理化性质，如脂溶性、pKa、和在胃内pH范围内的稳定性等，都会影响临床抗感染效果。虽然环丙沙星的pKa值较高，但在酸性条件下稳定性不高，抗菌活性降低。有研究认为［15］，基于环丙沙星口服2周，幽门螺旋杆菌根除率仅为18.8%。但将灭滴灵、得乐冲剂联合环丙沙星三联一周治疗，幽门螺旋杆菌根除率高达82.4%，显著高于灭滴灵与得乐冲剂二联疗法。因此提示得乐冲剂、环丙沙星和灭滴灵合用后可相互加强作用。

2.7 氟哌酸

氟哌酸是一种新型喹诺酮类全合成抗生素。它通过抑制细菌DNA合成来杀菌，对革兰氏阴性杆菌有很高的抗菌活性，且不良反应很少。对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括阴沟肠杆菌、沙门菌属、枸椽酸杆菌属、志贺菌属、大肠埃希菌等。氟哌酸体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌与卡他莫拉菌也有良好抗菌作用。氟哌酸是一种杀菌剂，通过作用于细菌DNA解旋酶的a亚单位来抑制DNA合成和复制，致使细菌死亡。而幽门螺杆菌是一种革兰氏阴性细菌。体外试验发现，氟哌酸具有良好的抗幽门螺杆菌活性。除国内报告的活性外，药敏研究结果表明，幽门螺杆菌对氟哌酸敏感，服药后能有效抑制和消除。

3 幽门螺旋杆菌对喹诺酮类药物耐药性的流行病学特点以及耐药机制

3.1 幽门螺旋杆菌对喹诺酮类药物耐药性的流行病学特点

喹诺酮类药物具有独特的作用机制，药物动力学性能极其优秀，广泛用于临床治疗。然而，随着对喹诺酮类药物应用的增加，幽门螺杆菌对喹诺酮类药物的耐药率大幅提高。有资料显示［16］，2006年幽门螺旋杆菌对喹诺酮类药物的耐药率为18%～25%；2009 年这一数字达到了38%以上。提示幽门螺旋杆菌对喹诺酮类药物的耐药率大幅增长。

3.2 幽门螺旋杆菌对喹诺酮类药物的耐药机制

通常幽门螺旋杆菌的耐药性主要与患者的用药史有关，多属于继发耐药性。尤其是第三代喹诺酮类药物在临床上的应用时间较长，幽门螺杆菌对其耐药性更强，甚至会出现多重耐药性的情况［17］。幽门螺旋杆菌对喹诺酮类药物产生耐药性主要由于幽门螺旋杆菌的DNA旋转酶发生改变，可以通过实时定量PCR 方法结合荧光共振能转换技术对幽门螺旋杆菌进行检测，及时发现幽门螺旋杆菌是否对喹诺酮类药物产生耐药性，从而调整对患者的治疗方案。

4 有效改善幽门螺旋杆菌对喹诺酮类药物耐药性的具体措施

目前，尚无对幽门螺杆菌耐药性问题的有效解决策略，因此在对患者进行治疗过程中，首先需要尽可能的防止菌株产生耐药性，以有效改善幽门螺旋杆菌对喹诺酮类药物耐药性，具体建议如下：第一，避免对患者使用单一喹诺酮类药物进行治疗，尽可能通过联合用药的方式对患者进行治疗。第二，如发现患者已对药物产生耐药性，需要停止使用已经耐药的药物，并立即进行补救。第三，需要切实掌握幽门螺旋杆菌根除治疗的适应症。目前，世界范围内感染幽门螺旋杆菌者超过35亿，我国作为一个人口大国，幽门螺旋杆菌的感染率较高，但并非所有患者均需接受幽门螺旋杆菌根除治疗，而应根据感染者的适应症，选择合适的治疗方法。第四，传统中医对幽门螺旋杆菌有着很好的治疗效果，通过联合中药药物对患者进行治疗，为避免产生耐药性问题产生提供了思路。第五，将治疗时间适当延长（但是最好不要超过14 天），尽量根除幽门螺杆菌。第六，在对幽门螺旋杆菌患者开展首次治疗时，需要对患者开展规范性的治疗，避免对患者采取反复治疗的措施。

5 结语

喹诺酮类药物抗菌谱广，抗菌作用强，它们主要对抗革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌有良好作用。其广泛分布于体内，可以进入大多数药物无法进入的关节、骨骼和前列腺组织。且与其他抗生素的交叉耐药性很小，这有助于药物的组合。加替沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、环丙沙星与氟哌酸等喹诺酮类药物对幽门螺旋杆菌的根除治疗有确切的治疗效果，但临床应用过程中暴露出了很多问题，影响对患者的治疗效果，使得幽门螺旋杆菌对喹诺酮类药物的耐药性大幅提高。为更好发挥喹诺酮类药物的作用，临床医师需对患者进行规范化的治疗，做好药敏实验以及耐药性检测，才能够对幽门螺旋杆菌起到更好的预防和治疗效果。