腹腔镜探查对进展期胃癌精准分期的临床意义

聂明明 综述， 朱正纲 审校

（1.海军军医大学附属长海医院胃肠外科，上海 200433；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院外科上海消化外科研究所 上海市胃肿瘤重点实验室，上海 200025）

胃癌是严重威胁我国人民健康的一种恶性肿瘤，全球每年新发胃癌122.0万例，死亡86.5万例，我国病人占近一半[1]。早期胃癌(early gastric cancer,EGC)病人大多无特异性症状，初诊病人超过70%已属进展期[2]。根据中国胃肠肿瘤外科联盟数据报告 (2014～2016)，2014年至2016年共收集胃癌手术病例88 340例，其中EGC 17 187例，局部进展期胃癌(locally advanced gastric cancer,LAGC)62 432例，晚期胃癌(far-advanced gastric cancer,FAGC)8 543例。EGC＜20%。大多数临床中心，对于LAGC尚未开展常规腹腔镜探查及细胞学检测，单纯剖腹探查术 2 474例；开放手术43 626例，其中R0切除39 240例；腹腔镜手术共21 361例，R0切除20 276例；新辅助治疗后接受手术病人共7 455例[3]。这些数据也反映目前存在以下“三高”问题：①进展期胃癌(advanced gastric cancer,AGC)比例高；②不必要的剖腹探查率偏高，达5.67%；③非R0切除率偏高，达8.41%。针对上述问题，如何提高手术R0切除率、减少不必要的非治疗性剖腹探查术并改善FAGC病人的预后，是临床当务之急；准确分期，精准施治是十分重要的举措。

精准分期有助于确定合理的治疗方案

虽然影像学检查的诊断水平有了长足的发展，但现有研究显示，氟代脱氧葡萄糖-正电子发射计算机体层摄影(deoxyglucose positron emission tomography，FDG-PET)/CT 对胃癌诊断的特异度虽较高，但灵敏度偏低。研究表明：①原发灶灵敏度为34.3%～94.0%，特异度＞90.0%；②淋巴结转移灵敏度17.0%～88.0%，特异度＞90.0%；③远处转移灵敏度34.3%～67.0%，特异度93.2%～97.0%；④腹膜转移灵敏度30.0%～72.7%，特异度63.0%～99.0%。此外，不同的组织学类型，FDG-PET的灵敏度也不同。肠型胃癌灵敏度33.3%，弥漫型胃癌42.6%，印戒细胞癌仅15.0%[4]。可见目前影像学检查对于腹膜转移诊断的灵敏度仍很低，对腹腔隐匿转移病灶尚不能明确诊断[5]，对于诊断腹腔脱落游离癌细胞(free cancer cell，FCC)更无能为力。腹腔镜检查，不仅可通过放大的镜像发现隐匿微小的腹膜病灶，便于活检，且通过微创手段获得腹腔灌洗液的细胞学结果[6]，有助于对胃癌T、N分期补充，做到精准分期[7]。

美国MD Anderson癌症中心回顾711例AGC腹腔镜探查病例，发现腹腔种植转移148例(20.8%)，514例行腹腔灌洗液脱落细胞学检查，其中68例(13.2%)呈阳性[8]。荷兰上消化道癌症委员会(Dutch Upper GI Cancer Audit，DUCA)登记了2011年至2016年拟行胃癌根治术的2 849例病人，其中对414例T、N分期相对较晚的病例行腹腔镜探查，16.2%的病人因证实存在腹膜等远处转移，避免不必要的剖腹探查术[9]。国内有多家中心报道，通过腹腔镜探查而改变治疗策略。李国新团队对582例AGC病人 [T2/3期(153，26.3%)，T4a期(262，45.0%)和 T4b期(167，28.7%)]行腹腔镜探查，结果211例(36.3%)改变治疗计划，19例术前诊断M1期的病人中有2例(10.5%)通过腹腔镜探查获得根治性手术，71例(12.2%)避免不必要的剖腹探查。此外，通过探查共发现 M1期138例(23.7%)，其中P1H0期103例，H1P0期13例，P1H1期15例，CY1期7例(P为腹膜种植转移；H为肝转移；CY为FCC；1为有，0为无)[10]。复旦大学附属中山医院普通外科回顾性分析胃癌专业组在2009年至2014年收治的2 023例病人，其中1 067例行腹腔镜探查，99例(9.3%)在探查后改变治疗方案，其中65例(6.1%)避免非治疗性剖腹探查，且通过腹腔镜探查,分别有14例和32例被影像学检查遗漏的T4b期和腹腔转移病人获得明确诊断[11]。文献报道，通过腹腔镜探查改变治疗计划的胃癌病例高达60%[12]。

明确T4b分期，采取积极的术前治疗

第8版TNM分期系统基于美国国家癌症数据库(National Cancer Data Base，NCDB)及日本静冈癌症中心数据集(Shizuoka Cancer Center Dataset)中4 091例胃癌病人的评估与生存数据，提出全新的胃癌临床分期标准(cTNM)，该标准不同于病理学分期(pTNM)，更适用于治疗前评估与初始治疗决策[13]。除推荐常规的内镜检查、病理学活检及影像学检查外，还推荐行腹腔镜探查及腹腔脱落细胞检查。腹腔镜探查不仅便于细胞学检查，也可发现影像学检查难以确定的T4b期等情况[14]。CT检查对T4b期胃癌诊断的灵敏度(5%～69%)存在较大差异[15]。分期标准制定委员会分析发现，cT4bNxM0期病人的预后非常差，考虑现有评估手段的局限性，可能与较高的腹膜转移率有关。因此，该组病人被列入cTNMⅣA期，而不是按病理学分期纳入Ⅲ期[13]。这类病人在决定是否外科手术前，应常规开展腹腔镜探查，以明确有无腹膜等远处转移，并通过多学科讨论确定最佳的治疗模式(转化或新辅助治疗)，避免盲目联合脏器切除。

发现腹腔隐匿性转移灶，避免过度治疗

早期临床研究显示，通过腹腔镜探查可发现隐匿性肝转移或腹膜转移，从而减少20%～25%非必要的剖腹探查术[16]。尽管目前增强磁共振检查可准确诊断肝转移[17]，但对于肝表面的微小转移灶尚难以做到术前确诊，腹腔镜探查则可通过放大的影像来发现[10]。或许这些癌结节并不是真正意义血液循环转移的病灶，有可能是脱落癌细胞在肝包膜表面种植，类似腹膜种植转移。

胃癌腹膜转移诊治主要面临以下难点：①发病率高。近20%的AGC病人在术前或术中可被诊断腹膜转移；逾50%的T3、T4期病人在根治术后发生腹膜转移。②早期诊断困难。从FCC存在到形成肉眼转移结节需6～8个月。由于腹膜种植灶体积小、密度低，早期影像学确诊非常困难。③生存期短。预后较差，约一半AGC病人术后首发且唯一的复发灶是腹膜转移，腹膜转移是导致胃癌病人死亡的直接原因[18]。CT或PET/CT检查诊断腹膜转移的准确率并不高[4，19]。CT检查依据腹水、网膜或系膜明显的结节等间接征象可诊断腹膜转移，但对于腹膜上散在“粟粒样”结节难以发现。存在腹膜种植转移即为Ⅳ期胃癌，往往预后较差，一般以系统性治疗为主[20]。REGATTA研究超过一半的病人伴有腹膜种植转移。亚组分析结果也表明，姑息性手术疗效并不比全身化疗的疗效好[21]。近年来，东、西方大量临床研究表明，通过腹腔镜探查可发现隐匿的P1和(或)CY1期病人，阳性率在7.8%～53.4%。日本医疗机构的阳性率比较接近(42.7%～53.4%)，远高于西方国家(7.8%～40.0%)[22]。究其主要原因，日本临床腹腔镜探查主要针对大BorrmannⅢ型(即肿瘤最大径≥8 cm)和Ⅳ型的胃癌病人[22]。日本JCOG0405临床研究，存在腹腔内肿大融合淋巴结或腹主动脉旁淋巴结肿大的病人中，21%发生腹膜种植[23]。目前，已有大量临床研究表明，BorrmanⅢ或Ⅳ型、T3或T4期、肿瘤最大径＞4 cm，以及影像学检查提示有肿大融合淋巴结是腹膜种植转移的重要预测因子，也是日本胃癌学会和中国抗癌协会胃癌专业委员会推荐的腹腔镜探查适应证[24-25]。

筛查脱落细胞，实施转化治疗

施行腹腔镜探查，除可发现影像学检查难以发现的微小隐匿病灶，腹腔镜探查还可行腹腔灌洗液的细胞学检查，以发现已播散在腹腔内的肿瘤细胞[26]。单一的CY1期为不良预后因素，中位生存时间为20个月左右[27]。日本胃癌学会数据库收集2002年全国13 626例胃癌病人的临床资料和生存数据，其中5 836例行腹腔冲洗液细胞学检查，阳性率达13.0%。CY1期病人的5年生存率仅12.3%，与腹膜种植转移、肝转移及其他远处转移病人的生存率差异有统计学意义，故可将CY1期视为独立的预后因素。这些发现进一步支持腹腔镜探查作为AGC病人的精准分期手段[28]。Fukagawa等[29]发现，P0CY1期病人施行胃癌根治术的预后虽好于P1CY1期病人，但中位生存时间仅12个月，2年和5年生存率分别为25.3%和7.8%；且无论是否接受术后辅助化疗，其生存时间差异均无统计学意义。这提示，对于这类病人直接手术并不能改善预后。

Ishigami等[30]PHOENIX-GC临床研究发现，部分胃癌伴腹膜转移病人经过全身和腹腔化疗后，腹腔转移灶消失或明显缩减，但对原发灶的疗效不甚理想。对这类病人行转化手术，共100例，其中64例对术前治疗反应良好，可行根治性手术，其余36例继续化疗。转化手术组中位生存时间为34.6个月，化疗组为14.3个月；生存时间主要与手术时腹膜转移状态有关，P0CY1或P1期组生存时间远优于P2、P3期组。日本癌症研究所医院的研究显示，对于P0CY1期的大BorrmannⅢ型和Ⅳ型胃癌病人，经术前转化治疗与手术，中位生存时间可达108.5个月，远优于姑息化疗的16.3个月或直接手术的18.0个月，3组的3年生存率分别是 76.9%、10.5%和0[31]，疗效令人满意。当然其最终结果有待于更大样本的临床研究来进一步证实。中国抗癌协会胃癌专业委员会和第5版《日本胃癌指南》均推荐，对存在腹腔种植转移高风险病人应腹腔镜探查，并行腹腔灌洗液细胞学检查，对于P0CY1期病人，系统化疗与腹腔灌注化疗后，再决定是否采取手术治疗[24-25]。

腹腔镜探查的合理指征

日本癌症研究所医院推荐的腹腔镜探查指征如下[23]：①大BorrmannⅢ型；②BorrmannⅣ型；③ 肿大融合淋巴结和(或)腹主动脉淋巴结肿大；④CT检查怀疑有腹膜转移。在2010年6月至2013年12月，该中心共收治胃癌病人2 213例，156例AGC病人行腹腔镜检查，其中74例(47%)发现腹膜种植转移，符合上述指征①、②、③、④的阳性率分别为56%、54%、21%、20%。中国抗癌协会胃癌专业委员会的推荐指征与此类似，增加cT3或T4期。笔者认为，对于可疑胃癌腹膜转移病人不应只局限于影像学检查发现。有些血清肿瘤学标志物也具有诊断参考价值，如癌胚抗原、糖类抗原19-9等。这些指标的升高与肿瘤负荷、腹膜转移成正相关，但用于胃癌腹膜转移的诊断时，其灵敏度及阳性预测值仍有一定的局限性。糖类抗原125由腹膜间皮细胞分泌，当腹膜受到肿瘤侵犯或有炎症时，均可分泌糖类抗原125并释放入血。故理论上糖类抗原125是检测腹腔肿瘤腹膜转移的潜在指标[25]。笔者回顾上海长海医院2017年10月至2020年10月胃癌数据库，共3 072例胃癌病人，糖类抗原125超过正常值137例，腹膜转移20例，阳性率14.6%；糖类抗原19-9＞1 200 U/mL 62例，10例腹膜转移。具体的临界值有待进一步研究。

腹腔镜探查目前存在的疑问

腹腔镜探查也存在“假阴性”问题。日本许多研究表明，即使针对大BorrmannⅢ型和Ⅳ型的临床研究，假阴性率仍高达10.6%～17.2%[23，32]。因此，完整的腹腔镜探查除全面检查腹膜腔外，还应打开胃结肠韧带，尽可能抬举胃体，探查整个小网膜腔。尤其对于胃后壁的癌灶，应充分显露整个胃后壁及横结肠系膜、胰包膜，以便发现小网膜囊内可能的种植灶，以及胃后壁与胰腺或横结肠系膜的侵犯情况。

成本和效益也是临床工作考量因素。美国一项研究表明，AGC高度怀疑有腹膜转移或肝表面转移的病人，腹腔镜探查低成本高效益[33]。

结 语

对AGC病人腹腔镜探查的主要目的是发现影像学检查尚难以诊断的腹腔内隐匿转移病灶，从而避免不必要的剖腹探查或非根治性胃切除手术，以制定合理的治疗策略。当然，究竟选择哪些临床因素作为腹腔镜探查指征还有待进一步完善，同时兼顾卫生经济学的成本-效益比。但随着腹腔镜技术的推广及普及，腹腔镜探查或许成为胃癌治疗的重要环节。对于相对早期的病人，腹腔镜探查可直接完成腹腔镜胃癌根治术。对于相对晚期的病人，则可精准分期，确定行新辅助治疗、转化治疗或系统性姑息治疗。目前国内、外都有多中心前瞻性的注册观察研究，以评估腹腔镜探查对于胃癌临床分期的意义，以及AGC腹膜种植转移的阳性率及危险因素和卫生经济学因素[34-35]。观念的转变与前瞻性临床研究结果的公布，相信会对腹腔镜探查在AGC综合治疗中的积极作用提供更明确的定位。