经颅磁刺激对脑卒中后抑郁相关细胞因子影响的研究进展

陈燕星，李哲

（郑州大学第五附属医院康复医学科，河南 郑州 450000）

0 引言

脑卒中后抑郁是脑卒中后的发生率较高的并发症之一，其临床特征是在脑卒中后出现一定的心情忧郁、兴趣降低、悲观消极等，严重时可发生自杀等不良行为，极大的影响患者的神经功能和生存质量[1]。当前，脑卒中后抑郁症的治疗方法以5-HT再摄取抑制剂为主，但在卒中后抑郁症患者中，服用5-HT再摄取抑制剂的会影响到患者的治疗效果[2]。经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）是一种作用于神经系统的无创诊断与治疗技术。TMS测得的运动诱发电位（MEP）、中枢运动传导时间（CMCT）皮质静息期、运动皮质兴奋性等指标均可用于诊断、评价和监测中枢神经系统疾病[3-5]。目前已有文献报导，经颅磁刺激疗法不但可以促进神经损伤的康复，而且可以增强病人的免疫机能，改善病人的精神状态[6]。

1 TMS的基本原理

TMS的基本原理是将一根绝缘的电磁线圈置于一个特殊的头皮上，使电容器迅速打开或关闭，线圈内会产生强烈的电流，并在线圈附近形成一个强大且暂时的磁场，磁场通过皮肤、软组织、头盖骨等部位，在脑部神经组织内形成一种感应电流，当感应电流超出神经组织的兴奋阈值时，会使神经细胞去极化，从而产生一种由面的生理效应[7-9]。TMS对神经细胞的影响是由许多因素决定的，比如线圈的形状，方向，神经细胞的密度，神经轴突，树突的方向等[10]。其最终效应可能导致短暂的脑功能亢进或抑制，也可能导致长期的皮质可塑性调控[11]。

2 经颅磁刺激对脑卒中后抑郁相关细胞因子影响

2.1 炎症因子

目前已有的研究认为，脑卒中后脑组织病理改变、炎症反应等因素是导致脑组织中神经介质的释放和合成等因素的重要因素。C-反应蛋白（C-reactive protein）在机体损伤或缺血性炎症中的作用与机体的氧化应激密切相关，并提示CRP可能通过提高白质高信号负载而诱发抑郁症[12]。IL-6(Interleukin-6，IL-6)是一种主要的炎症介质，它参与了炎症的级联反应，并能活化CRP的表达[13]。IL-6也会影响5-HT的传输，能使神经细胞的活性发生变化，从而对神经系统的恢复造成影响[14]。因此，炎症因子在PSD发病中扮演重要角色。

杨柳等人[15]的研究结果表明，低频率rTMS刺激可以降低病人的全身炎症反应，这与其提高病人的免疫状况有一定关系，同时提示低频rTMS可以缓解PSD患者的抑郁情绪。Gu SY等[16]发现，卒中抑郁患者TNF-α、TNF-α和Treg细胞的比例明显升高，说明机体免疫细胞所占比例及炎症因素在发病中扮演了重要角色。高贺[17]等通过研究证实rTMS与运动治疗结合后，能够抑制体内的炎症反应，从而调节PSD患者神经元的功能，从而延缓外周炎症因子的释放。

叶云瑶等人[18]将58例PSD患者分为两组，对照组基于常规治疗，观察组在此基础上基于高频10Hz刺激，结果发现两组患者IL-23水平明显低于治疗前，而观察组患者IL-23水平的下降幅度更为显著。

随燕芳[19]选择80名脑卒中后抑郁患者80例，分成两组各40例。对照组进行常规西药治疗，实验组除常规用药外，还进行了高频rTMS治疗，每天1次，连续8周，结果发现通过酶联免疫吸附法检测的两组患者TNF-α、IL-2、IL-6显著低于治疗前，差异均有统计学意义。

2.2 脑源性神经营养因子

脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是一种与神经营养相关的基因，它在神经再生过程中起着重要的作用，并能有效地调控神经可塑性[20]。有研究证实，抑郁患者的BDNF含量显著降低[21]。

杨伟毅[22]等分析研究了110例急性脑卒中后抑郁患者，随机分为两组各55例。对照组采用氟西汀治疗，观察组以上述方法为基础，进行反复经颅磁刺激治疗，结果显示，观察组患者的HAMD评分和NIHSS评分明显低于对照组，观察组患者的血清BDNF明显高于对照组。

程素满[23]等对68例脑卒中后抑郁患者进行研究，依据随机数表法分为两组各34例，分别基于不同的治疗方法，在治疗前后比较他们脑源性神经营养因子水平的变化，结果发现观察组患者BDNF含量显著高于对照组，进而得到了经颅磁刺激改善对脑卒中后抑郁患者的神经功能的结论。

刘梅[24]根据随机数字表法将86例脑卒中后抑郁患者分为观察组和对照组各43例，对照组采用常规疗法，观察组除此之外予以低频率反复经颅磁刺激，治疗持续4周，随后观察所有患者治疗前后血清中BDNF的变化。结果表明观察组治疗后BDNF表达显著升高，且期升高幅度显著高于对照组。

朱宁[25]等人选取郑州大学第二附属医院的68例PSD患者，随机分两组各34例。对照组予以盐酸帕罗西汀进行治疗，观察组在此基础上联合rTMS，血清NPY、BDNF、CRF水平、临床疗效及不良反应发生率。结果发现观察组患者治疗后BDNF明显高于对照组患者。

2.3 神经递质

TMS能引起各种与情感有关的神经传递素水平的变化，包括5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、多巴胺(dopamine，DA)、去甲肾上腺素(noradrenalin,NE)、谷氨酸等，这就是TMS对情绪活动失调和帕金森症的治疗作用的一个重要机理[26]。Hordacre[27]等人通过SPECT分析，在接受了一定频率rTMS刺激后，抑郁病人的前额叶皮层区中，与对照组比较，其多巴胺释放量显著增加。此外有研究证实，HF-rTMS能有效地调控5-HT的局部代谢，并与DLPFC 5-HT2A受体结合指数呈线性关系，但与右海马5-HT2A受体的摄入量呈负相关。据相关文献报道，rTMS对重度抑郁症患者左侧DLPFC的状态依赖性变化和代谢情况有逆转作用。在上述基础上，De Raedt等[28]人分析了rTMS对血清相关氨基酸水平变化的作用，低剂量rTMS能显著降低中度抑郁症病人血浆 NMDAR和D-丝氨酸含量，并能提高BDI评分。这表明，TMS可以调控单胺神经传递素，是其抗PSD的一种分子机制。

李花[29]选择了两年期间医院收治136例脑卒中后抑郁患者，随机分为对照组和观察组各68例。对照组予以常规治疗，观察组在对照组基础上予以重复经颅磁刺激联合活血通络方治疗。结果显示，两组去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺、脑源性神经营养因子水平较治疗前均明显升高，神经元烯醇化酶水平较治疗前明显降低。这说明重复经颅磁刺激对脑卒中后抑郁患者的神经递质水平有调节作用。

王亚辉等人[30]选取2019年10月至2020年12月在石家庄市人民医院接受治疗的80例脑卒中后抑郁症患者，随机分为治疗组和对照组各40例。观察组患者在予以认知训练的同时联合TMS，对照组患者予以假TMS进行治疗，治疗持续4周。比较治疗前后甲状腺激素水平的变化。结果表明治疗后患者血清三碘甲状腺原氨酸促甲状腺激素水平较治疗前明显，且观察组患者升高幅度较对照组患者更为明显，进而得到了TMS联合相关干预可以改善脑卒中后抑郁症患者的有关神经递质水平。

吴白甫[31]等人以一年间纳入的180例脑卒中后抑郁症患者为研究对象，分成两组，其中一组患者采取西药治疗方法，另一组在上述基础上在左侧背外侧前额皮层结合高频TMS，治疗后比较有关神经递质因子水平的变化，包括去甲肾上腺素、5-羟色胺以及多巴胺。结果显示：治疗后，两组患者NE、5-HT及DA水平较治疗前明显升高，经高频TMS治疗的患者NE、5-HT及DA水平明显高于另一组，进而得到了高频TMS可改善脑卒中后抑郁症患者的心境状况，缓解神经递质代谢障碍。

3 问题及展望

目前，TMS在治疗中风性抑郁方面已经取得了初步的效果，但尚有很多问题需要进一步研究，例如：参数设定、治疗时间、效果评估等[32]。大部分研究者都认为高频低强度TMS具有显著的抗抑郁效果，但也有人认为低频率、高强度刺激与高频低强度刺激之间没有显著差别，由于不同的刺激参数以及受刺激皮层的功能状况，导致了生物效应的差异，这就需要深入对TMS的独特作用机理及其在分子层面上的影响进行探讨，确定最佳的刺激轻度、频率以及脉冲数目，进一步完善了TMS对脑卒中抑郁的治疗，为临床应用提供理论基础[33-35]。

要进一步改进TMS在抑郁症治疗中的应用，必须进一步深化和改进磁刺激器的性能，例如通过优化线圈的结构、改善聚焦特性来提高其定位准确率、降低副刺激；同时，改进磁刺器的结构，减少线圈的加热，增加TMS的频率，减少功率消耗，增强磁激励的安全性。尤特别是定位问题，也就是在有限的解剖学中，如何在有限的解剖学上进行定位，是一个很大的难题，有人利用计算机辅助的无框立体定向TMS技术，以改善TMS刺激部位的精确度。尽管一系列的基础及临床研究已经证明TMS对脑卒中抑郁具有短期的疗效，但是TMS对于脑卒中抑郁患者的长期预后并无明确的报道。此外，从长远来看，其安全性有待于更深层次的研究。