SGLT2抑制剂干预心力衰竭相关文献的可视化分析

寿鑫甜，王禹萌，张雪松，胡元会，贾秋蕾，袁果真，段城林，杨亦含

据统计，我国大于35岁的人群心力衰竭（心衰）患病率为1.3%[1]，全球患病率为2.42%[2]，至2030年预计将增至2.97%。目前大量临床证据[3-5]表明糖尿病可对心衰的结局（包括住院风险和死亡风险等）产生不利影响，因此可作为心衰预后的独立危险因素。近年来，多个大型随机对照试验研究已证明钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在心衰的防治方面具有显著疗效。2021美国糖尿病协会（ADA）指南指出，应将经临床研究证实具有心血管获益的SGLT-2i纳入心衰患者的降糖治疗方案[6]。

Cite Space V是由陈超美博士开发的文献计量分析软件，通过数学、统计学的方法定量分析某个专业知识或领域中的内在关系和交叉信息，分析科学蕴含的潜在知识，通过可视化方式呈现科学知识图谱的结构、规律和分布情况[7]。本研究基于可视化分析软件Cite Space V对SGLT2i干预心衰的文献进行系统的可视化分析，从而得到该领域的研究现状、研究热点和未来趋势，以及各个国家、研究机构、研究者之间的合作关系，为临床用药提供参考，为将来进一步深入研究奠定基础。

1 资料与方法

1.1 文献检索以 Web of Science Core Collection（WOSCC）为来源数据库，以（“SGLT2 inhibit*” OR “sodium glucose cotransporter 2 inhibit*” OR “sodium glucose transporter 2 inhibit*” OR “gliflozin*” OR “canagliflozin”OR “dapagliflozin” OR “empagliflozin”OR “ertugliflozin” OR “ipragliflozin” OR“luseogliflozin” OR “tofogliflozin”） AND（“heart failure” OR “heart decompensation”OR “congestive heart failure”）为检索式进行主题检索，并选择时间跨度为1985~2020年，语种为英语，文献类型选择article和review。检索时间：2021-3-25。检索的文献包括时间、题名、摘要、关键词、作者、机构等信息。

1.2 方法将检索结果的全记录与引用的参考文献以纯文本的格式导出，并以download_*-*.txt命名，使其可被Cite Space软件识别。将数据文件导入Cite Space，选择time slicing（2006~2020），1 year per slice，term source（全选），node type（每次选择一个），合作分析节点选择k=10的g-index模型，共现分析节点选择TOP 50并且选择pathfinder和pruning sliced networks裁剪图谱，visualization（cluster view-static和show merged network）处理数据，进行文献可视化分析。本研究选择的节点类型有合作分析节点“作者”、“机构”、“国家”和共现分析节点“关键词”。采用Excel 2019显示每年的发文数量。

2 结果

2.1 年度发文量检索得到SGLT2i干预心衰的相关文献出现于2012年共843篇。其中h-index为62，每项平均引用次数为31.05，被引频次总计19 496篇（去除自引），施引文献8581篇（去除自引）。年度发文量在2015年前较低，直至2016年始出现逐年上升趋势，被引频次也呈逐年上升趋势（图1），说明SGLT2i干预心衰逐渐被认识与接受，研究热度逐渐上升，呈逐渐兴盛状态。2020年度发文量最高（351篇）。目前正值该领域的快速发展期，具有较高的研究价值。

图1 年度发文量

2.2 合作关系分析-作者、机构和国家在知识图谱中，节点间连线越粗，两者之间的联系越多，连线颜色越鲜亮，合作时间越新近。中介中心性表示图谱中节点的关键性强度，图谱中外圈显示为紫色的即代表中介中心性强（中介中心性大于0.1）的节点。

Cite Space运行后得到339个节点和893条连线组成的作者合作关系（图2），共有312位作者做出贡献，其网络密度为0.0235。发文量前十的作者（表1）中，Silvio E Inzucchi（42次）排名第一，Subodh Verma（35次）排名第二，Darren K Mcguire（33次）排名第三。其中Silvio E Inzucchi和Darren K Mcguire的中介中心性大于0.1，说明二位作者在SGLT2i治疗心衰的研究中占据中心主导地位，与其他作者之间的合作较紧密。而其他中介中心性大于0.1的作者如A Agafyina、A Aiello和Hansjuergen Woerle发文量分别为6篇、6篇和2篇，发文量较少，作者之间虽有合作，但合作不够深入。合作关系图谱显示，作者团队内的合作较紧密，但团队之间的联系较少，需要加强合作。本研究仍处于初期发展阶段，需鼓励学者进一步研究。

图2 作者合作可视化图谱

表1 发文量前十的作者、国家、机构

从统计结果看（表1），有69个国家或地区为该领域的研究做出贡献（图3），美国出现频次最高，达381次，其次为英国138次，加拿大129次。图谱显示虽然各国整体成团，均有较多的合作，但排名前十的国家的中介中心性均较低，做出主要贡献的国家之间合作不够紧密，不能较好地起到引领作用。

图3 国家合作可视化图谱

研究机构图谱（图4）由294个节点，1215条边组成，有294个单位参与该领域的研究，网络密度0.0282。研究SGLT2i治疗心衰的机构主要为大学和医院。加拿大多伦多大学以发文量93篇位居榜首，图5展示了与之合作较为密切的机构，连线较粗的4个分别是美国德克萨斯大学达拉斯分校、英国利物浦大学、以色列耶路撒冷希伯来大学和日本京都大学。其中，多伦多大学与达拉斯分校的密切合作给该领域带来了较大贡献。美国阿斯利康公司作为药物达格列净的生产厂家之一，也参与了较多的研究。各机构联系较紧密，发文量排名前十的机构中，勃林格殷格翰国际公司中介中心性（0.18）较高，在研究SGLT2i干预心衰领域影响力较大。

图4 机构合作可视化图谱

图5 机构合作可视化图谱

2.3 关键词共现分析对意义相近的关键词进行整合后分析，得到关键词共现图谱（图6）和词频前二十的关键词（表2），出现频次前三的分别为心力衰竭（499次）、恩格列净（empagliflozin）（388次）、SGLT2i（334次）。关键词中糖尿病、心血管疾病、2型、恩格列净、血糖控制、心力衰竭、血压、二甲双胍的中介中心性大于0.1。目前SGLT2i干预心衰的研究中，主要涉及了糖尿病及血糖控制、心血管病及血压控制、相关药物的运用如恩格列净和二甲双胍等。

图6 关键词共现图谱

表2 排名前二十的关键词

2.4 关键词聚类Cite Space软件通过算法，将关系紧密的关键词进行聚类，给每个关键词一个值，同一聚类中值最大的当选为该类代表，成为该类的类名。聚类的序号与聚类大小（size）成负相关，如#0号为最大的聚类。类的关键词个数小于10认为没有分析意义，因此选取包含10个以上关键词的类进行分析。同时，同质性大于0.7则认为聚类成功，最终可纳入7类进行分析，分别为#0 heart failure（主要包括联合用药、糖尿病和心血管病危险因素、并发症与临床结局等）、#1 risk（主要与临床试验和meta分析循证证据相关）、#2 fatty acids（主要涉及利拉鲁肽的效应机制）、#3 dpp-4 inhibitors（主要涉及格列汀类降糖药的效应机制）、#4 canagliflozin（主要包括卡格列净临床试验与心血管预后）、#5 pioglitazone（主要包括吡格列酮相关的联合用药与心血管预后和肾功能关系）、#6 inflammation（主要涉及炎症与糖尿病心肌病的关系以及联合运用降糖药治疗疾病的多中心临床试验），（表3，图7）。以上聚类结果表明，SGLT2i干预心衰的研究内容相当丰富，不仅涉及代表药物卡格列净与心血管预后，还有对其可能作用机制（炎症与脂肪酸）的研究、有心血管获益的相关药物如格列汀类降糖药的研究、也提到了会增加发生心衰的风险的药物如吡格列酮的研究以及临床试验和循证证据的研究等。

表3 聚类信息表

图7 关键词聚类图谱

2.5 热点与前沿分析关键词突现分析可显示某一时期频率突增的关键词，因此可了解研究热点。其中，begin和end表示该关键词突现的时间段，strength值表示该突现词的影响力强弱。图8中，DPP-4抑制剂和罗格列酮出现最早且热度一直持续到2017年，说明该关键词持续受到关注。期间（2015~2018年）Meta分析、血糖控制、冠心病、附加治疗、心血管风险、动脉硬化等16个词的出现，主要涉及临床试验、获益或不良事件的证据发现等。近期（2017~2020年）主要包括EMPAREG OUTCOME研究，GLP-1RA和心血管死亡率预后。突现的关键词数量较多，且部分关键词持续时间较长，由此可见，本研究正处于发展阶段，且热度将持续上升，具有很大的发展空间。通过对关键词时间轴（图9）的分析，可见聚类0、1、4和5具有较好的持续性，提示这些聚类在现在及将来均有较好的研究意义，主要是SGLT2i对心血管预后的影响，包括心衰、心肌梗死、高血压、动脉硬化等。聚类2、6关键词出现较晚，是新近发展的研究热点，包括射血分数保留的心衰、氧化应激、糖尿病心肌病、胰岛素抵抗、慢性肾病等，与关键词突现分析结果相一致。

图8 关键词突现分析

图9 关键词时间轴图谱

3 讨论

多达50%的2型糖尿病患者可能会发展为心衰[8]，糖尿病是心衰加重的独立危险因素。SGLT2i是一类新型降糖药物，在心衰的防治方面也有积极影响。近年来，SGLT2i的研究逐步深入，医学证据不断积累，其在T2DM合并心衰的治疗方面的优势不断突显，该领域发文量和引文量也持续上升，目前正值该领域研究的高热期。通过对国家、机构、作者的合作关系图谱共现，分析全球目前对SGLT2i治疗心衰领域的研究情况。目前，研究国家、机构和作者主要集中分布在美国、英国、加拿大、德国等发达国家的著名大学、医院及部分药企，他们之间的联系交流合作在一定程度上已经开展并逐渐加强。然而，中低收入国家在该领域起步较晚，医学和科学研究方面还有待发展，需加强国际交流与合作。以上这些由不同国家、不同机构、不同学科的学者们共同完成某项研究已成为国际趋势，这会更加促进学术交流和行业规范，未来该领域仍需要更多的多中心横向研究。

关键词是文章主题的高度概括，通过对关键词分析，可了解研究前沿和热点。关键词频次和聚类分析显示，研究最多的SGLT2i类药物主要有恩格列净、达格列净和卡格列净，研究涉及的疾病除了心衰和糖尿病外还包括心肌病和慢性肾病等，研究的内容主要是相关临床试验的分析，药物对疾病预后和对临床结局的影响的考量。大型多中心的随机对照试验对于SGLT2i在心衰防治的应用有极大的参考价值。其中EMPAREG OUTCOME研究[9]及DECLARE研究[10]显示，在具有心血管疾病高风险的2型糖尿病患者中，恩格列净和达格列净可降低心衰住院发生率、心血管死亡率，任何原因导致的死亡，降低2型糖尿病合并心衰患者再入院风险。DAPA-HF研究[11]和EMPEROR研究[12]更是具有里程碑式意义，发现无论是否患有糖尿病，恩格列净和达格列净均可降低患者心血管死亡风险、心衰住院率及心衰恶化风险。这些研究结果也多次被ADA、欧洲糖尿病研究协会（EASD）等指南引用并介绍，比如，ADA指南建议，在2型糖尿病患者和已建立的射血分数降低的心衰患者中，使用SGLT2i来降低心衰恶化和心血管死亡的风险[6]。此外，临床试验中观察到患者出现了体重轻度降低，血压[13]和尿酸[14,15]持续降低，提示可能是心血管获益的机制。但一些研究发现，SGLT2i的心血管保护作用与SGLT2活性无关。如我们已知心脏细胞质中Na+和Ca2+浓度升高，线粒体Ca2+浓度降低是心力衰竭的驱动力，而恩格列净通过降低心肌Na+、Ca2+的浓度并损害心肌Na+/H+交换通量来增强线粒体内Ca2+浓度表现出直接的心脏效应[16]。因此，SGLT2i干预心衰的作用机制应进一步研究。关键词突现和关键词时间轴的结果一致，研究热点主要围绕DPP-4i的作用和SGLT2i对心血管预后的影响（包括心衰、心肌梗死、高血压、动脉硬化等）。已知DPP-4i在心血管死亡、心肌梗死、卒中事件中不增加心血管复合终点的风险[17]，并且在CARMELINA心血管安全性研究中，DPP-4i如利格列汀不会增加发生心肾事件的风险[18]。由于DPP-4i具有一定安全性的优点，有研究[19]通过将SGLT-2i治疗与特定且临床相关的治疗策略（如DPP-4i治疗）进行比较来评估心血管事件风险。因此，如突现图谱显示，常将DPP-4与SGLT-2i一起研究。在对心血管预后影响方面，有研究表明，糖尿病患者的糖尿病增加了动脉粥样硬化和心肌梗塞的风险，而心血管疾病死亡的风险是非糖尿病患者的2倍[20]。糖尿病与动脉粥样硬化疾病的发展和进展密切相关，常见并发症有中风和周围血管疾病[21]，机制可能与氧化应激和炎症有关[22]，最终可发展为心血管疾病终末阶段，即心衰。因此，SGLT2i可能通过减轻氧化应激和炎症反应改善心衰预后。

4 结论

本研究运用Cite Space知识图谱软件，对文献作者、机构、国家、关键词进行可视化分析，从而对SGLT2i干预心衰的文献进行计量分析。从2012年出现第一篇文献至2020年，发文量不甚多，需继续完善相关研究，并加强各个国家和机构的合作。该领域研究热点更新较快，SGLT2i的各个药物的心血管结局研究一直是重要的研究热点，其与DPP4i、GLP-1RA等有心血管获益的药物在心衰方面的联合用药是近期研究的主流。从本研究结果来看，该领域的研究仍有很大发展空间，可根据研究热点和发展趋势找到新的研究突破口。本研究不足之处在于分析文献数量较少，不能完全反映研究现状；此外某些关键词可有多个表达方式，尽管我们努力对其进行标准化和更正，但仍可能失去一些准确性。