埃博拉疫苗启示录

何承波

人类是否做足了准备，以应对一个长期公认的致命病毒的暴发？最近乌干达的埃博拉疫情，给全球公共卫生事业带来了新的疑问。

10月初，在乌干达首都坎帕拉，一位患者患上了一种很致命的出血性热病，死在了当地的国家转诊医院，死因不明。

几天之后，医生和专家们才确定，这是埃博拉病毒，而且属于相对罕见的苏丹毒株。

事实上，埃博拉在乌干达已呈暴发之势。过去两个月里，确诊病例总计73例，其中38人死亡。

9月20日，乌干达政府宣布了第一例埃博拉确诊病人，而0号病人要追溯到什么时候，没人知道。此时，不少金矿区已经集中暴发了疫情。有的矿区比邻繁华的交通要道，曾一度引发国际社会的不安。

果不其然，病毒最终还是悄然进入了首都。坎帕拉拥有人口300多万，在东非算是一个繁华城市，作为经济枢纽，连通着卢旺达、布隆迪和刚果民主共和国东部等内陆经济体。商客往来，络绎不绝。

埃博拉是一种很致命的病毒，平均死亡率在50%左右，有的地方甚至高达90%。1976年，该病毒首次发现于埃博拉河畔，并以此得名。病人始于高烧、头痛、喉咙痛、关节腹部疼痛等，很快，身体任何孔会出血，包括鼻、口、肛门、生殖器官或针孔。

目前已发现的埃博拉病毒有6个亚种。其中，波及人类社会的主要有两种：扎伊尔毒株，首次于扎伊尔北边城镇暴发；苏丹毒株，首次在苏丹棉花厂工人身上发现。

距离苏丹毒株的上一次暴发，已有10年了。这期间，一直没有任何该毒株的疫苗进入人体测试，也没有任何药物进入审批。如今仅有扎伊尔疫苗，也无法证明可对其生效。

眼下，苏丹毒株的卷土重来，打了东非国家一个措手不及。

那么问题来了，正经历新冠疫情洗劫的人类社会，将如何应对类似的传染病？后新冠时代的疫苗研发，能否跑赢病毒的传播？

每一种疫苗的研发，背后总有精彩纷呈的独特故事。埃博拉疫苗也不例外。

20多年里，数度搁置，不断流产，埃博拉疫苗经历了一系列的曲折，有些是偶然的，有些是不太偶然的，有些本不该如此发生的、但最终发生了。

埃博拉疫苗好像是成功了，但此消彼长，病毒家族的另一支脉，卷土重来。

20世纪90年代初，耶鲁大学一位名叫约翰·杰克·罗斯的科学家，一直在琢磨一种牲畜病毒—水泡性口炎病毒（VSV），他试图找出一种方法，将其改造成某种疫苗载体系统。VSV能感染人，但不会使人生病。免疫系统对该病毒的反应很快，而且诱发的抗体水平也高。

如果它能被设计成流感或艾滋病毒等病毒病原体的基因，那么它就可以成为一种疫苗的有效载体。

罗斯的小组在VSV中加入了一种流感病毒的蛋白质，将其注射到小鼠体内。中和抗体反应非常快，小鼠也得到了完全的保护。

罗斯证明，VSV可以作为禽流感、麻疹、SARS和其他病原体实验性疫苗的载体。

但是，没有足够安全的实验室，罗斯没办法验证VSV对埃博拉病毒的疫苗是否有效。理论上，它应该是可行的。

罗斯与全世界100多家实验室分享了他的VSV载体。其中一间，位于德国的马尔堡。正是在那里，1967年，实验室工作人员感染了一种令人闻风丧胆的病毒—马尔堡病毒，它跟后来的埃博拉一样，来源于非洲，属于丝状病毒，死亡率也奇高。

当地的科学家汉斯·迪特·克倫克拿到罗斯的VSV载体后，开始反思：马尔堡病毒和埃博拉病毒被发现已经20-30年了，竟然没有任何疫苗方面的研究，他决定改变这个现状，随即抛开了流感，钻进了埃博拉的世界。

有研究表明，埃博拉病毒具有治病效应的蛋白中，一种是糖蛋白。克伦克小组成功将其替换VSV病毒表面的糖蛋白与G蛋白，制造了一种混合病毒，但由于实验室封闭性不够，没办法进行动物实验。

彼时，全世界很少有达到4级生物安全（P4）的实验室，可用于埃博拉或马尔堡这种致命病毒的研究。

大西洋彼岸，加拿大温尼伯的国家微生物实验室，建造了18年，终于在1999年投入运行。4级生物安全，是研究埃博拉病毒所需的安全等级。跟克伦克短暂共事过的病毒学家海因茨·费尔德曼，决定前往那里任职。临走前，他带走一份VSV载体样本。

但费尔德曼一心只想着用来研究糖蛋白，他对疫苗没有任何兴趣。

一个偶然的场合，他听到了美国NIH疫苗研究中心主任加里·纳贝尔的演讲，后者提出观点，说糖蛋白是埃博拉病毒感染动物和人时造成严重损害的原因。

他想证明，权威如纳贝尔之流，也可能出错了。他们用含有埃博拉糖蛋白的VSV病毒感染了小鼠。如果纳贝尔的理论是正确的，这种蛋白质应该对小鼠造成毒性，事实上并没有任何伤害。

灵机一动，他们把这些小鼠暴露在埃博拉病毒下，小鼠依然完好无损。而没有接触过VSV病毒的小鼠，全部死亡。这说明，VSV病毒的确有疫苗作用。

埃博拉疫苗的故事，就是这么开始的。

研究工作还没怎么开展，另一种令人震惊的新疾病却来了。2003年，中国、越南、新加坡和加拿大多伦多，先后出现了SARS疫情。

费尔德曼的实验室，成立了特殊病原体小组，投入了关于SARS的研究，试图确定是什么导致了这种新疾病，如何控制它。一些常规工作被搁置了，也包括埃博拉疫苗研究。

历史往往具有一定的巧合性。2012年，阿拉伯半岛的骆驼身上，另一种冠状病毒也跃入人体。这两次短兵相接，使人類科学家得以认识冠状病毒的基因结构。2020年新冠病毒在全球蔓延，疫苗研究得以快速响应，也得益于这样的斗争经验。

回到埃博拉疫苗，SARS疫情的几年后，费尔德曼团队的小鼠实验才得以复制到非人灵长类动物身上。接触到VSV的猴子，在本应是致命的埃博拉病毒中，幸存下来。

这是一个令人激动的科学发现，加载了埃博拉糖蛋白的改良版VSV载体不仅安全，而且可以作为有效疫苗的基础。

但有一个很现实的问题：埃博拉被发现30多年来，死亡人数大约1300人。埃博拉只出现在非洲贫困国家，对此制药公司不会有任何兴趣。毕竟，疫苗的开发成本高昂，保底10亿美元。

对于费尔德曼来说，兴奋感转瞬即逝，如同在酒吧喝完一杯啤酒，接着投入了新工作。

2008年，他离开了温尼伯的实验室，似乎没人再记得埃博拉疫苗这回事了—此后在美国，他一次又一次地申请埃博拉研究的资金，一次又一次被拒。

但2009年3月发生了一个意外。一名德国研究人员在做小鼠实验时，被针头刺伤了手指，针头穿透了三层手套，她的皮肤被刺破。

要命的是，针头含有埃博拉病毒。

这种实验室事故，非同小可。

她被送到汉堡大学医疗中心，那里的专家跟加拿大的埃博拉研究人员取得了联系。结论是，暴露后的48小时内，注射“疫苗”，可以提高存活率。但问题是，现在的VSV埃博拉“疫苗”，只在动物身上测试过，在人体的效果如何，没人知道。

最终，这名女性研究员，还是接受了来自加拿大的“疫苗”—甚至不能称为疫苗产品，只是一份动物用的研究材料。

赶在第48小时，“疫苗”跨越大西洋，注射到了研究员的体内。

次日，研究员出现发烧症状，可能是免疫系统被激活，也可能是埃博拉感染的早期症状。

好在，没多久烧就退了。至于是疫苗起了作用，还是压根就没感染，没人知道。但这一结果，令科学家们感到欣慰，也间接推动了埃博拉疫苗的部署。

此时，加拿大国家微生物实验室埃博拉疫苗项目，由病毒学家加里·科宾格负责领导。加拿大政府给了他们一笔200万美元的拨款，杯水车薪，但来之不易。

代价就是，此后每年，部门负责人都要向上级阐述，为什么要研究埃博拉疫苗。这笔钱其实是国防部拨的，用来资助关于生物恐怖主义工具的研究。

科宾格团队研究的是扎伊尔埃博拉病毒，这是埃博拉病毒最主要的亚型之一。在此之前，这种病毒只在非洲暴发，对于欧美发达国家而言，那里的疾苦，太过于遥远。

科学家们与各种大小制药公司交谈，寻找开发伙伴，唯一感兴趣的是一家名为BioProtection Systems的小公司，隶属于NewLink。

科学家很快发现，自己被精明的商人摆了一道。

按协定，该公司同意为其开发的每个产品向加拿大政府（专利持有方）支付约15.6万美元。加拿大政府还将从一些销售中获得特许权使用费。

但这是空头支票。一直到该公司并入一家名叫Lumos Pharma的公司，埃博拉疫苗的开发，都没有任何推进。

BioProtection Systems压根没有开发的打算，埃博拉疫苗不过是其捞钱的幌子，用来增加其资产组合，吸引外界投资。

时间来到2014年3月23日，世卫组织报告了几内亚的埃博拉疫情，80人感染，59人死亡。疫情迅速演变。一周之内，几内亚首都、邻国纷纷出现了疫情。

这是历史上最凶猛的一波埃博拉疫情，2014年12月17日世卫组织报告，在疫情肆虐的利比里亚、塞拉利昂和几内亚等西非三国，感染病例达19031人，其中7373人死亡。

早在疫情之初，远在加拿大的科宾格密切关注着这一切。

他向世卫组织提出了疫苗供应的建议，但被拒绝了。毕竟，未经人体测试的“疫苗”，有多少风险，没人知道。世卫组织的拒绝，倒也无可厚非。

在可怕的埃博拉面前，这些风险又何足为惧呢？科宾格没有放弃，辗转找到了无国界医生组织。经由该组织的埃博拉专家Armand Sprecher的倡议和警告，无国界医生开始推动使用VSV疫苗。

2014年8月8日，世卫组织宣布埃博拉疫情为“国际突发公共卫生事件”。9月，埃博拉病毒跨过大西洋和地中海分别抵达北美洲和欧洲，很快，美国和西班牙相继报道出现感染者。

国际社会，这回终于慌了。

世卫组织也得出结论：实验性疫苗是“道德上的当务之急”。另一边，美国国立卫生研究院（NIH）开始了一期实验，以确定VSV埃博拉疫苗的合适剂量。

讽刺的是，VSV埃博拉疫苗的持有方，BioProtection Systems及其母公司NewLink，压根不具备疫苗生产能力，专业度也堪忧。

世卫组织只好选择了默沙东公司，后者企图跟NewLink谈判，以获得疫苗的制备和分销权。

但是，西非疫情还在肆虐，谈判却没完没了。

一直到2014年12月，以默沙东公司支付5000万美元为代价，事情才有了着落，实验终于启动。

但问题没完，而且看上去更严重，作为一期实验的参与者，科宾格发现，早期费尔德曼实验用的疫苗，是一种名为Mayinga的扎伊尔埃博拉病毒的糖蛋白。

但现在的实验中，科宾格发现，某些关键结构却变了，糖蛋白不一样了。现在用的是另一种扎伊尔埃博拉病毒。

原来，在温尼伯实验室长达十多年的工作迭代中，一位名叫阿利蒙蒂的科学家，根据上级指示，曾使用了不同的糖蛋白，这一更改，并未记录在案。

从医学监管角度来看，这是一个极其严重的问题。科宾格写邮件给美国FDA，没有收到回复。而此时，紧急疫苗的实验，正在紧锣密鼓进行中。疫苗一出来，科宾格给美国蒙大拿州的费尔德曼紧急寄送了一批样本，让他能够在灵长类动物中测试一下，得到没有问题的答复后，他才安心下来。

停滞了十多年的埃博拉疫苗，也是在病毒威胁迫在眉睫的情况下，终于迎来了转机。葛兰素史克公司、强生公司，也纷纷开启了对埃博拉疫苗的研发。

2018年春，当埃博拉病毒在刚果暴发，刚果政府同意根据一项“人道使用”协议，使用疫苗。至今，该国已有超过26万人接种了疫苗。

2019年11月11日，欧盟批准了默沙东公司的埃博拉疫苗Ervebo，主要用于扎伊尔毒株的预防，这是首个获得监管机构许可的埃博拉疫苗。随后，美国FDA也予以批准。

长达20多年的埃博拉疫苗开发历程，走得跌跌撞撞，数度夭折，险象丛生，总算迎来一个不错的结局。

但真的圆满了吗？未必。

眼下的难题，又来了。

苏丹版本的埃博拉病毒，还在持续扩散，何时能扑灭，会不会蔓延到国际社会，还是个未知数。

可以确定的是，苏丹毒株和扎伊尔毒株有着很大程度的不同。默沙东和强生研发的两种疫苗，对此起不到作用。

当然，这个问题并非来自人类的短视和惰性。

现实在于，过去十多年来，苏丹毒株似乎毫无踪迹，科学家们也没有任何机会认识它。所以，疫苗与药物的开发，能不能跟上疫情传播的速度，谁也说不好。

疫苗的开发，不仅仅是技术层面的问题。回顾一下，新冠之前，有史以来最快的疫苗—治疗腮腺炎的疫苗也花了四年时间。而大部分疫苗的研发周期都超过10年。

疫苗开发是个大工程，耗资巨大，周期漫长，既是个科学问题，也是经济问题、政治问题。地区的不平等，信息的不对称，有时也会加剧这个游戏规则的复杂性。

埃博拉疫苗的研发，更是一个典型案例，深刻揭示了人类面对区域性致命传染病的潜在态度。

好在，近几年的变化也是有的。毕竟，新冠疫情教会了我们很多。

2020年1月10日，从中国科学家首次发表新冠的基因序列，到第一款90%有效的疫苗诞生，仅用了10个月。随后的一年内，一半的人类接种了疫苗。这样的速度，搁在过去的医学史是很难想象的。

新冠疫苗的开发、实验、测试和制备、分销，堪称人类历史的一场奇迹。

一方面，是新冠疫情加速了新技术、新工具的革新。比如，mRNA疫苗的出现，让疫苗开发变得更加快速、便捷、廉价。

新冠疫情，正在加速这些疫苗平台的商业化，它们的应用前景，将逐渐打开。好消息是，最新的艾滋病mRNA疫苗已进入人体实验阶段。

更重要的是，疫情革新了我们应对病毒和疫苗研发的机制。

以往，病毒的基因测序、演化路径的追踪，都是单点突破。新冠疫情下，尽管国境多被阻断，但人类的响应力和合作效率似乎空前提高了，病毒演化树的构建和更新，几乎做到了实时进行。得益于全球协作，疫苗的生產和交付，也比以往任何时候都高效。

乌干达的埃博拉疫情暴发后，国际社会的响应速度，也是空前的。世卫组织表示，如果想在最多一两个星期内开始一项试验，我们会做所有能做的努力。

乌干达疫情暴发一个月内，已有三种疫苗开始了早期测试，以确保它们在人体中的安全性。另外还有6种候选疫苗，也在开发中。

这跟2014年形成了鲜明的对比，彼时，因为一些荒唐的纠纷，硬生生拖了8个月，实验才开始。如果是传染性更强的病毒，局面将很难想象。