周剂量白蛋白结合型紫杉醇联合SOX方案一线治疗晚期胃癌的临床观察

缪 敏，丁 倩，蔡培培，王 磊

(1.扬州大学医学院附属扬州市江都区人民医院肿瘤科，江苏 扬州 225200；2.扬州大学医学院附属扬州市江都区人民医院药剂科，江苏 扬州 225200)

2020年全球癌症报告显示，胃癌(GC)发病率、病死率在全球分别位于第5位、第4位。我国GC也是临床消化系统常见的恶性肿瘤之一，超过70%的患者确诊时已处于晚期，错失了最佳的手术时机[1]。主体为化疗的综合疗法能够使晚期GC患者的生存期延长，并可使其生活质量(QOL)提升。多项临床试验显示，多西他赛(DXT)+奥沙利铂(OXA)与替吉奥治疗晚期GC可获得较好效果[2-4]。白蛋白结合型紫杉醇(PTX)是一类新型抗微管药物，其借助纳米技术使疏水性PTX结合人血白蛋白，而传统PTX的助溶剂是聚乙烯蓖麻油，存在高过敏风险，因此应用白蛋白结合型PTX前不需要对其实施预处理，另外特殊结构决定了它较普通紫杉类药物有更高的疗效，同时也保证了安全性，因此成为临床应用研究的热点。三药联合方案可能会导致严重骨髓抑制，且晚期GC患者体质状况相对较差，常有并发症导致贫血、营养不良、纳差等，给予周剂量使用白蛋白结合型PTX，加强监测血常规、肝肾功能等以保证患者疗效及安全性。周剂量白蛋白结合型PTX+SOX方案用于晚期GC的一线治疗，可实现一定疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料：对我院2017年1月～2019年12月期间医治的38例晚期GC展开回顾性分析，本次研究经过本院医学伦理委员会同意。纳入标准：①所有患者均需胃镜和病理学组织检查确诊，Her-2阴性；②均为不能手术切除的转移性GC(Ⅳ期)；③CT、MRI等影像学检查证实至少有一个可测量的病灶。④根据美国东部肿瘤协作组ECOG体能情况评分(由0～1 分构成)；⑤预期的生存时间≥3个月；⑥既往从未接受过化疗，且无严重并发症及化疗禁忌证；⑦未干预时血常规、心电图(ECG)基本无异常，肝肾功能≤正常水平1.5倍。⑧此项研究得到扬州市江都区人民医院伦理委员会准可，患者与其家属皆于《知情同意书》上签字。涉及患者合计38例，女17例，男21例；年龄46～68岁，平均58.5岁；骨、肝、附件、腹膜、肺与淋巴结等单部位转移12例，另有26例为多发部位转移。

1.2治疗方法：每例患者皆采取周剂量白蛋白结合型PTX+SOX治疗方案。排除化疗禁忌证，用药详情为：白蛋白结合型PTX 125 mg/m2，静脉滴注，无需抗过敏预处理，时间0.5 h，第1天、第8天给药；OXA(130 mg/m2，静脉滴注时间在2 h以上，第1天)；替吉奥[40～60 mg/次(若体表面积1.25 m2以下，为40 mg/次，若为1.25～1.5 m2，为50 mg/次，若在1.5 m2以上，为60 mg/次)]，2次/d，不间断口服2 w，1个周期为3 w。每周期均评价不良反应，每2个周期进行疗效评估，若患者发生美国国立癌症研究所常见毒副反应评定标准NCI-CTCAE5.0版规定的Ⅳ度化疗毒副反应，则需下调化疗药物剂量，为上一个周期剂量的75%。每例患者的化疗周期应≥2个，化疗有效的患者治疗周期不得超过8个。化疗期间予止吐、保护胃黏膜等对症支持治疗。随访截止日期为2021年3月30日，在随访期间观察治疗效果及毒副反应，定期复查血常规、尿常规、肿瘤指标、肝肾功能、凝血功能、心电图、免疫功能、CT和MRI。

1.3观察指标

1.3.1近期疗效：每2个周期对相关影像学检查(含CT、MRI等)展开复查，同时评估疗效，疗效评估的标准参考RECIST 1.1标准(实体瘤客观疗效评定标准)，其中CR为目标病灶消失；PR为基线病灶长径总和下降30%；SD为基线病灶长径总和有所下降然未实现PR或有提高但未实现PD；PD为基线病灶长径总和提高20%或见1个或若干个新病灶。总有效率(RR)=(CR例数+PR例数)/总例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR例数+PR例数+SD例数)/总例数×100%。

1.3.2远期疗效：无进展生存期(PFS)：自随机化分组治疗起到PD或死亡之间的时间。总生存期(OS)即自随机化分组治疗起到死亡(或末次随诊时间)。

1.3.3安全评定标准：根据NCI-CTCAE 5.0化疗药物毒副反应评定标准，由0～Ⅳ级构成。观察患者的血液学与非血液学毒性。

1.4免疫功能检测：测定方法为流式细胞法(FCM)，患者化疗前、化疗结束分别采集2 ml外周静脉血，放到EDTA-二钾抗凝管内，充分摇动，使均匀，待用。加入20 μl标记抗体于TruCOUNT 试管，取抗凝血100 μl，加入试管中，混匀后避光染色20 min，加入FACS裂解液450 μl，摇匀，避光15 min，流式细胞仪(美国BD公司，FACS Calibur)检测外周血中CD4+T细胞、CD8+T细胞及CD4+、CD8+，利用Cellquest软件获取并分析相关数据；所有标本在送检后4 h内完成检测分析。

1.5统计学方法:采用SPSS22.0进行t及χ2检验；用 Kaplan-Meier法绘制生存曲线。

2 结果

2.1近期疗效:所有入组38例患者均可评估疗效，共完成149个周期化疗，平均3.92个周期。CR 2例(5.3%)，PR 14例(36.8%)，SD 15例(39.5%)，PD 7例(18.4%)，RR 42.1%。

2.2远期疗效：截止2021年3月30日，OS 6～21个月，中位OS 15个月；PFS、中位PFS各是3～17个月、7个月。

2.3血清肿瘤标志物水平的比较：待治疗结束，在血清CA125、CEA与CA19-9水平上，与未干预时相比，皆明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 化疗前后血清CEA、CA199和CA125水平比较

2.4淋巴细胞亚群在外周血中的变化:干预结束CD8+T细胞相较未干预时为降低明显，CD4+/CD8+比值与未干预时相比为明显上升，差异均有统计学意义(均P<0.05)。干预前后CD4+T细胞未见明显改变，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 化疗前后淋巴细胞亚群在外周血中变化情况

2.5毒副反应:在血液毒性上，以血小板(PLT)减少、贫血与中性粒细胞(NEC)减少为主；在非血液毒性上，以脱发、乏力、神经毒性、便秘、呕吐与恶心为主。见表3。

表3 不良反应发生率比较[n(%)，n=38]

3 讨论

胃癌早期症状隐匿，进展迅速，易发生转移，大多数患者确诊时已为晚期而失去了根治手术机会，只能采取内科为主的综合治疗。化疗治疗晚期GC的主要途径，相较最佳支持治疗，其能够使OS延长，使QOL得到改善[5]。

晚期胃癌的化疗目前尚无公认的标准化疗方案。胃癌化疗临床上常应用氟尿嘧啶类、奥沙利铂、紫杉醇类、蒽环类等化疗药物，单药治疗晚期胃癌效果欠佳，采用多药联合化疗方案提高晚期胃癌患者的临床预后[6]。研究发现，免疫疗法、分子靶向药物的出现可显著延长GC患者的OS。

普通紫杉醇具有疏水性，需聚乙烯蓖麻油作为助溶剂，同时导致一些患者发生严重过敏反应。白蛋白结合型(PTX)是一类新型纳米PTX，其载体为人血白蛋白，紫杉醇是活性成分，利用白蛋白的自然生物特性，通过gp-60介导内皮细胞跨膜转运和蛋白SPARC的相互作用可增加肿瘤组织对紫杉醇的摄取和蓄积，其独特的作用机制显著增加了肿瘤细胞内有效药物浓度，从而显示出更强的抗肿瘤活性[7]，且毒副作用较轻[8]。总之，PTX凭借自身独特结构能够使肿瘤组织内PTX浓度大幅提升，增强抗肿瘤效果，无需抗过敏与激素预处理，对输液设备也无特殊要求，0.5 h可完成输液，应用具有安全性与便捷性。

本研究予以三药联合方案化疗治疗晚期胃癌的总有效率为42.1%，疾病控制率为81.6%，中位OS 15个月，中位PFS 7个月，与国内报道大致相似。患者治疗完成后的肿瘤指标(CEA、CA199、CA125)较治疗前明显下降，说明周剂量白蛋白结合型紫杉醇联合SOX方案治疗晚期胃癌疗效可，降低相关肿瘤标志物。一般情况下，机体内部CD4+、CD8+T细胞呈动态平衡状态，若此动态平衡被打破，如CD4+T细胞减少，而CD8+T细胞增多，CD4+/CD8+之比降低，使得机体免疫机能减弱，由此引发肿瘤。研究发现，干预结束CD8+T细胞为降低表现，患者干预结束CD4+/CD8+比值与未干预时相比显著上升，可见晚期GC患者经过干预机体细胞免疫机能有所提升与恢复。CD4+T细胞比例在治疗前、后无明显变化，可能与我们研究中入组人群有关。患者不良反应一般为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ～Ⅳ级少，血液毒性方面中性粒细胞减少、贫血、血小板减少较为常见，非血液毒性主要为乏力、便秘、恶心、呕吐、神经毒性、脱发，大部分患者经对症处理后均好转，均能耐受。入组病例中无严重过敏反应及严重心血管事件发生。

综上所述，周剂量使用白蛋白结合型紫杉醇联合SOX方案患者安全性较好，疗效肯定，值得临床进一步推广应用。因本研究中选择入组患者年龄<70岁，ECOG 0-1分体质较好的患者，相对更易耐受三药联合方案，本研究病例数相对较少，后期仍需进行大样本随机对照实验评估其疗效及安全性。