托法替布片联合甲氨蝶呤片治疗银屑病关节炎的临床效果及安全性

邹 维 朱盈俊 沈孟达 韩 微 魏 巍

浙江省余姚市人民医院风湿免疫科，浙江余姚 315400

银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA）是一种以皮肤银屑病和关节炎症为特征的自身免疫性疾病，可引起关节及其周围软组织的疼痛、肿胀、僵硬和运动功能障碍[1-2]。目前PsA 治疗主要为传统合成疾病修饰性抗风湿药物（disease-modifying antirheumatic drug，DMARD），如甲氨蝶呤[3]。在临床上一般建议甲氨蝶呤与其他药物一起使用来治疗风湿性疾病[4-6]。如果患者对传统的合成DMARD 没有反应，会被建议使用生物DMARD[7-8]。研究表明，Janus 激酶抑制剂（Janus kinase inhibitor，JAKi）对PsA 引起的炎症具有明显的抑制作用[9]。托法替布片是一种口服的JAKi，已经在27 个国家被批准用于治疗类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）[10]。托法替布片可以防止RA 滑膜组织的炎症反应，但尚未有研究报道对PsA 炎症的直接影响和长期安全性。为进一步了解PsA 的治疗，本研究探讨托法替布片和甲氨蝶呤片联合治疗的效果和安全，为临床提供可靠的治疗依据。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

纳入标准：满足Moll 和Wright 的PsA 分类标准[11]。排除标准：①近5 年内患有恶性肿瘤；②有慢性感染史、最近2 个月严重感染或近6 个月有任何感染机会；③感染艾滋病毒；④患有淋巴组织增生性疾病；⑤伴充血性心力衰竭；⑥肝脏、肾脏、血液、胃肠道、内分泌、心脏、肺、神经和大脑等器官有严重的未控制疾病；⑦患有活动性结核病；⑧淋巴细胞和中性粒细胞严重减少或贫血；⑨怀孕、处于哺乳期或考虑怀孕；⑨有脓疱型、红皮病型银屑病。

1.2 一般资料

选择2018 年1 月至2019 年6 月浙江省余姚市人民医院风湿免疫科门诊或病房收治的62 例PsA 患者。根据随机数字表法分为对照组（31 例）和观察组（31 例）。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。见表1。本研究符合世界医学协会制定的《赫尔辛基宣言》。

表1 两组一般资料比较

1.3 治疗方法

观察组口服托法替布片（辉瑞制药有限公司，批号：X99288，AP4444DW4057）5 mg/次，bid；口服甲氨蝶呤片（上海上药信谊药厂有限公司，批号：036210909）10 mg/次，qw。对照组甲氨蝶呤片剂量与观察组相同，并口服来氟米特片（苏州长征欣凯制药有限公司，批号：181105、181106）20 mg/次，qd。总疗程为24 周。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效 治疗4、8、12、16 和24 周后，根据美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）[12]相关标准评估患者达到ACR20[ACR20 指压痛关节数（tender joint count，TJC）和关节肿胀数（swellen joint count，SJC）有20%的改善]的例数，具体评价的关节数除了用于RA 评价的68 个压痛关节和66 个肿胀关节外，另增加8 个远端趾间关节，即分别为76 个压痛关节和74 个肿胀关节。

1.4.2 其他评价指标 在治疗前及治疗4、8、12、16 和24 周后，对银屑病面积和严重程度指数（psoriatic area and severity index，PASI）、SJC、健康评估问卷（health assessment questionnaire，HAQ）[12]、视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）[13]、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）和TJC 进行评估和记录。

1.4.3 安全性 记录不良事件的发生情况，并调查这些不良事件与使用不同药物之间的关系。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0 软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验；不符合正态分布的采用中位数（M）和四分位数（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料用例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P <0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组不同时间点临床疗效比较

对照组中1 例粒细胞缺乏症患者在治疗8 周后未能继续研究，观察组中的1 例患者因经济问题停用托法替布片，未进行进一步研究。故最终分为对照组30 例和观察组30 例。治疗4、12 周后，观察组达到ACR20 的比例高于对照组（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组不同时间点临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组不同时间点各项指标比较

治疗8 周后，观察组VAS 评分低于对照组；治疗12 周后，观察组TJA、SJA、VAS 评分低于对照组；治疗16 周后，观察组TJC 低于对照组；治疗16、24 周后，观察组VAS、HAQ 评分低于对照组（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组不同时间点各项指标比较[M（P25，P75）]

2.3 两组不良反应点发生率比较

治疗期间各组均未出现严重的肝、肾、心功能并发症。对照组上呼吸道感染2 例，白细胞减少4 例，转氨酶升高5 例，不良反应发生率为36.7%（11/30）；观察组上呼吸道感染1 例，尿路感染1 例，带状水疱1 例，转氨酶升高1 例，不良反应发生率为13.3%（4/30）。观察组不良反应总发生率低于对照组（χ2=4.356，P=0.037）。

3 讨论

有研究显示，PsA 患者经托法替布治疗后有反应，病情和生活质量得到改善[14-16]。Mease 等[17]研究显示Etanercept 与甲氨蝶呤联合治疗PsA 的效果好于甲氨蝶呤单药治疗。研究显示，5 mg、2 次/d 托法替布片治疗3 个月后显著改善了PsA 相关的主要临床症状、体征和残疾[18-20]。Ly 等[21]研究显示，患者使用托法替布片在第3 个月时达到ACR20 的比例明显高于使用安慰剂的患者。本研究结果显示，两组在治疗结束时都达到了ACR20，提示托法替布可以被考虑作为PsA 的治疗选择。本研究结果显示，观察组的药物不良反应明显低于对照组，与Kivitz 等[22]得到的结果一致。提示托法替布片联合甲氨蝶呤片治疗PsA 是可行的。

综上所述，托法替布片联合甲氨蝶呤片与来氟米特片联合甲氨蝶呤片治疗PsA 的效果相当，并且较来氟米特片联合甲氨蝶呤片治疗不良反应少，为PsA 患者提供了一个新的治疗选择。