基于中国医院药物警戒系统对某院256例中药制剂不良反应的分析

孙清海，王振华*，秦英，李效尧，李宁

基于中国医院药物警戒系统对某院256例中药制剂不良反应的分析

孙清海1，王振华1*，秦英2，李效尧1，李宁1

1.潍坊市中医院，山东 潍坊 261041；2.潍坊市知识产权保护中心，山东 潍坊 261061

通过中国医院药物警戒系统（CHPS）挖掘分析医院中药制剂药物不良反应（ADR）发生的一般规律及特点，协助临床规范合理使用中药制剂并做好ADR的防范应对。通过CHPS对医院2017年4月－2021年4月的256例中药制剂ADR报告进行挖掘和分析。医院中药制剂发生ADR的人群以老年患者居多（146例，占57.0%）；ADR上报的主要职业群体是临床药师（206例，占80.5%）；静脉滴注是发生ADR的主要给药方式（217例，占84.8%）；用药后24 h内是ADR发生的高敏时间段（137例，占53.5%）；涉及原患疾病主要是中枢神经系统疾病（33.6%）、呼吸系统疾病（25.0%）、恶性肿瘤（12.1%）；ADR累及器官/系统前3位是皮肤及其附件损害、全身性损害、呼吸系统损害。中药制剂发生ADR涉及多方面因素，需引起临床医师和药品监管部门的高度重视，既要严格规范临床诊疗行为，促进临床中药制剂的安全合理使用，又需加强对中药制剂ADR监测的政策研究，最大限度降低中药制剂发生ADR的风险。

中药制剂；药物不良反应；中国医院药物警戒系统；用药安全；分析

中医药是我国传统文化的瑰宝，是劳动人民在长期与自然灾害和疾病作斗争中反复实践的经验总结，为中华民族的兴旺昌盛和人民群众的生命健康作出了巨大的贡献。然而近年来关于中药制剂不良反应的文献报道愈发屡见不鲜，因其成分的复杂性和药物成分相互作用的不可预测性给中药制剂毒性研究带来了巨大挑战[1]。由此对中药制剂安全性的担忧与怀疑，严重影响中医药健康发展。为提升医疗机构中药制剂药物不良反应（ADR）监测能力，由国家药品不良反应监测中心主持设计开发中国医院药物警戒系统（Chinese Hospital Pharmacovigilance System，CHPS），是辅助监测哨点联盟单位（医疗机构）基于医院信息系统（HIS）数据进行ADR主动监测的平台，主要致力于药品不良反应主动监测模式探索、重点监测项目实施及上市后安全性再评价等研究。本研究通过CHPS监测收集2017年4月－2021年4月潍坊市中医院上报的中药制剂不良反应并进行分析，以期引起医护人员及药品监管部门的重视，为临床安全合理使用中药制剂，有效规避潜在的药物伤害提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

2017年4月－2021年4月潍坊市中医院通过CHPS共收到由医师、护理人员、临床药师报告的中药制剂ADR病例报告256份，上述资料报表均已经潍坊市中医院药品不良反应监测哨点专家组通过审核评价一致后，上报国家药品不良反应监测中心。

1.2 中药制剂说明

中药制剂是以中医药理论基础为指导，在继承传统的中药制剂如固体（丸剂、散剂、丹剂、锭剂等）、半固体（膏滋、膏药等）和液体（汤剂等）剂型基础上，结合现代制剂工艺所生产的片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂等剂型。

1.3 分析方法

将收集的报表资料分别按照患者性别与年龄、ADR上报群体职业、给药方式、用药后不良反应发生时间、患者原患疾病情况、ADR累及器官/系统及主要临床表现等，通过Excel 2013进行统计和分析。

2 结果

2.1 性别与年龄分布

256例ADR报告中，男性109例，女性147例，男女比例为1∶1.35；整体年龄段分布为5～86岁，≥61岁的患者共146例，占57.0%，包括男性54例，女性92例。见表1。

表1 256例ADR报告患者年龄段性别分布（例）

2.2 上报群体职业

256例ADR报告上报群体中，临床药师上报例数最多，共206例（80.5%），其次是医师（14.4%）和护理人员（5.1%）。见表2。

表2 256例ADR报告上报人员职业

2.3 给药方式

256例ADR报告病例中，静脉给药方式共217例，占84.8%，居首位；其次为口服给药和经皮肤给药，分别占13.3%和1.9%。见表3。

2.4 用药后不良反应发生时间

256例ADR报告病例中，用药后0.5 h内出现不良反应41例，占16.0%；用药后0.5～1 h发生不良反应28例，占10.9%；用药后≥1～24 h发生不良反应68例，占26.6%；用药≥1 d出现不良反应共计119例，占46.5%。见表4。

表3 256例ADR报告给药方式

表4 256例ADR报告发生不良反应时间

2.5 原患疾病

将256例ADR报告患者的原患疾病情况按照国际疾病分类（ICD-10）应用指导手册[2]进行分类统计，主要有中枢神经系统疾病86例（33.6%）、呼吸系统疾病64例（25.0%）、白血病等恶性肿瘤31例（12.1%）、冠状动脉粥样硬化性心脏病等心血管系统疾病26例（10.2%）。详见表5。

表5 256例ADR报告原患疾病分布

注：*指使用中药制剂治疗所对应疾病的临床诊断适应症

2.6 累及器官/系统及主要临床表现

参照《WHO药品不良反应术语集》[3]对256例中药制剂ADR报告累及器官/系统及主要临床表现进行分类。其中皮肤及其附件损害居首位，占30.9%，表现为瘙痒、斑丘疹、皮疹、周身皮肤花斑等；其次为全身性损害，占22.2%，主要表现为寒战、发热、抽搐、肢体感觉异常、全身无力；第三为呼吸系统损害，占13.3%，主要表现为胸闷、呼吸衰竭、喉头水肿、咽喉部异物感等。详见表6。

表6 256例ADR报告累及器官/系统及主要临床表现

3 讨论

3.1 患者年龄与中药制剂不良反应关系

256例使用中药制剂所致ADR患者中，男性少于女性，女性发生ADR的比例较高，与杜海涛等[4]报告结果一致。从年龄分布看，医院中药制剂ADR的发生无明显年龄段差异，对患者年龄统计，最小5岁，最大86岁，其中5～35岁年龄组37例（占14.5%），36～60岁年龄组73例（28.5%），≥60岁患者146例（57.0%）。通过对比年龄分组发现：⑴青壮年对药物的耐受性较老年患者好，随着年龄增长，人体会出现不同程度的脏器功能衰退，从而使药物在体内代谢的个体差异性变大，机体对药物的敏感性增加，药效与毒性阈值变小，更容易导致药物在体内蓄积中毒；⑵老年人生理功能逐渐减退，尤其是肝脏解毒能力下降和肾血流量降低，导致药物代谢和排泄的能力和速度逐渐减慢，ADR发生率随之上升。以肾血流量为例，65岁老年人仅为青年人的40%～50%[5]，因此在给老年人应用中药制剂尤其是中药注射剂时，更应该警惕可能发生ADR的问题。

3.2 中药制剂不良反应报告来源分析

在收集的256例ADR报告中，临床药师共上报206例（80.5%），其他医务人员的上报比例未超过20%，这表明医院依托CHPS进行ADR上报工作的主体是临床药师。究其原因为：⑴医院积极推行临床药师工作制度，坚持以患者安全合理用药为导向，临床药师参与医学查房和独立药学查房，协同临床医师为患者设计制定安全合理的用药方案，并加强用药后监测，对药物治疗过程中出现的不良反应及时干预并上报，极大提升了不良反应的发现率和上报率；⑵部分临床医生和护理人员对ADR的认知存在片面性，对ADR上报的意识不足，作为安全用药的守护者，临床药师应在全院范围内加大对ADR监测意义和上报流程的宣传和培训，同时对大众做好ADR科普知识宣教，积极配合临床医护人员做好ADR的收集、处置和规范上报，以提高临床疗效和用药安全，减少ADR的发生。

3.3 不同给药方式与中药制剂不良反应关系

在256例ADR报告中，静脉给药方式发生ADR最高，达217例（84.8%），静脉给药发生不良反应的风险不容忽视，而口服和外用给药方式ADR发生率之和仅为15.2%，静脉给药是导致中药制剂不良反应发生的最主要因素[6]。中药注射剂临床应用广泛，疗效评价不一，由于其组成成分比较复杂、制备工艺水平参差不齐、药物贮存不当、临床使用缺乏辨证论治、临床疗效缺乏一致性评价等问题[7]，导致临床使用时发生不良反应的现象屡见不鲜，也引起了药品监督管理部门的重视，并针对不同的高风险品种展开了集中监测及安全性再评价工作[8-9]。因此，建议在临床选择静脉中药制剂时，一定严格把握用药指征，在用药过程中及用药后密切观察患者用药反应，如有异常，立即采取相应处置措施。

3.4 用药后不良反应发生时间分析

256例中药制剂ADR报告中，在用药后24 h内发生不良反应的病例共137例，占53.5%，主要为静脉给药方式，说明ADR的发生以速发型变态反应为主[10]。有文献报道，静脉用中药制剂所致过敏反应主要包括Ⅰ型速发型过敏反应和类过敏反应，发生于首次用药后30 min内，约占3/4，而类过敏反应发生率可达近80%[11]。上述两种类型过敏反应起病迅速，快者用药后5 min内即可发生，可无抗原接触致敏史，不需要抗体或致敏淋巴细胞介导[12]。鉴于此，临床医护人员应加强防范意识，将患者输液后30 min内作为高频监测时段，并做好抢救药品和设施的准备，一旦出现异常，立即停药评估，并积极做好救治工作。

3.5 原患疾病与中药制剂不良反应关系

256例中药制剂ADR患者中，原患疾病涉及脑梗死、创伤性蛛网膜下腔出血、脑动脉供血不足、脑出血、短暂性脑缺血发作、脑血栓后遗症等中枢神经系统疾病86例，肺部感染、慢性阻塞性肺疾病急性加重、支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎、肺气肿等呼吸系统疾病64例，急性非淋巴细胞性白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤疾患31例，冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压等心血管系统疾病26例，系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等免疫系统疾病21例，慢性乙型肝炎、肝硬化、消化道溃疡等消化系统疾病13例。原患疾病存在明显的年龄相关性，尤以老年性疾病治疗用药占比较多。

老年人生理功能减退，伴发2种及以上疾病者较多，中医药以整体辨证施治为基础，故应用中药制剂也相对较多，从而导致ADR发生率相对较高。另外，随着生活环境的改变及物质生活条件的提升，住院患者心脑血管疾病和肺部疾病的患者占比相对较高，使用中药制剂多为活血化瘀的辅助性用药，如疏血通注射液、舒血宁注射液、红花黄色素氯化钠注射液等[13-14]，不仅临床治疗作用与疗效尚不明确，而且会增加患者的诊疗成本，甚至会因为不良反应信息项的不完善和不确定性而增加了不良反应发生的风险。因此，今后医院将加大对临床辅助用药的监管力度，规范中药制剂的合理使用，在一定程度上可以减少ADR的发生。

3.6 主要累及器官/系统及表现

256例ADR报告中，中药制剂对人体系统或器官的损伤并非局限的，甚至全身均可出现损害，其中以皮肤及其附件损害的发生率最高，为79例（30.9%），与文献报道[15]基本一致。其次为全身性损害、呼吸系统损害及心血管系统损害，分别为57例（22.2%）、34例（13.3%）及21例（8.2%）。分析原因为发生于皮肤黏膜表面的不适症状或体征容易感知、观察和诊断，而其他器官/系统造成的损害，如对血压、造血系统的影响，除非出现严重不适，往往容易忽略，从而造成此类型ADR上报率较低[16]。虽然全身性、呼吸系统、心血管系统等损害发生比例相对较低，但是一旦发生ADR，对机体的影响和伤害程度较大且严重，因此不可轻视。

4 小结

综上所述，中药制剂临床应用时要根据患者的病机病情及中药的药性特点辨证施治[17]；同时，要严格按照药品说明书规定的用法用量，采取合适的用药方式，重视中药制剂特别是中药注射剂ADR监测工作，可充分依托CHPS的监测特点和优势，开展主动监测，加大中药制剂风险信号的挖掘；在使用中药注射剂时更应谨慎，尽量采用单一通路用药，避免与其他药物配伍使用[18]；做好患者过敏史采集，在用药前应详细询问患者既往有无过敏史，对婴幼儿、孕产妇、老年人及有肝肾功能障碍和过敏性体质的患者应慎重用药，并在用药过程中密切监测，一旦发生ADR立即处置并及时上报。

建议医疗机构加强对临床医生中医基础理论知识的培训，同时应积极引导公众摒弃中药制剂“无毒副作用”的错误观念，正确对待和规范使用中药制剂尤其是中药注射剂[19]。同时，医务人员尤其是临床药师，作为安全用药的守护者，既要做好合理用药指导，又要积极配合药品监管部门做好不良反应的监测及上报工作，依托CHPS加强监测，在保证治疗效果的前提下最大程度地确保公众用药安全。

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Analysis on 256 Cases of Adverse Reactions of TCM Preparations in a Hospital Based on China Hospital Pharmacovigilance System

SUN Qing-hai1, WANG Zhen-hua1*, QIN Ying2, LI Xiao-yao1, LI Ning1

(1. Weifang Traditional Chinese Medicine Hospital, Weifang 261041, China; 2. Weifang Intellectual Property Protection Center, Weifang 261061, China)

To excavate and analyze the general rules and characteristics of adverse drug reactions (ADR) of TCM preparations in hospitals through CHPS; To assist the rational use of TCM preparations in a standardized way and to take precautions against ADR.Totally 256 ADR reports associated with TCM preparations collected by the hospital from April 2017 to April 2021 were analyzed and excavated by statistical method.The incidence of ADR was the highest in the elderly patients (146 cases, 57.0%); the main group reporting ADR was clinical pharmacists (206 cases, 80.5%); TCM injection was the main form of ADR (217 cases, 84.8%); the high sensitive area of adverse reactions occurred within 24 hours after medication (137 cases, 53.5%); the primary diseases involved were central nervous system diseases (33.6%), respiratory system diseases (25.0%) and malignant tumors (12.1%); the top three adverse reactions involving organs/systems were skin and its accessories damage, systemic damage and respiratory system damage.The occurrence of ADR of TCM preparations involves many factors, which should be paid great attention by clinicians and drug regulatory authorities. They should not only strictly standardize clinical diagnosis and treatment to promote the safe and rational use of clinical TCM preparations, but also strengthen the ADR monitoring of TCM and policy research to minimize the risk of ADR in TCM preparations.

TCM preparation; adverse drug reaction (ADR); Chinese Hospital Pharmacovigilance System(CHPS); medication safety; analysis

R286

A

2095-5707(2022)06-0036-05

10.3969/j.issn.2095-5707.2022.06.006

孙清海,王振华,秦英,等.基于中国医院药物警戒系统对某院256例中药制剂不良反应的分析[J].中国中医药图书情报杂志,2022,46(6):36-40.

中国毒理学会临床毒理专项（CST2019CT307）；山东省药品化妆品哨点课题（药械化-2020-SDADRKY04）；潍坊市卫生健康委员会中医药科研项目（2020-4-109、WFZYY2022-2-005）

孙清海，E-mail: sunqinghai01@163.com

王振华，E-mail: wzh6606@126.com

（2022-06-15）

（修回日期：2022-07-20；编辑：魏民）