90Y核药制备中90Sr活度测量装置的模拟研究

韦舒泉， 程伟， 屈卫卫， 张高龙

(1.苏州大学 苏州医学院放射医学与防护学院，江苏 苏州 215123； 2.苏州大学 放射医学与辐射防护国家重点实验室，江苏 苏州 215123； 3.南京航空航天大学 材料科学与技术学院，江苏 南京 211106； 4.北京航空航天大学 物理学院， 北京 100191)

放射性核素90Y具有99.9%概率发射β射线、半衰期短、射程短且生物相容性好等特性，是理想的医疗用放射性核素[1]。钇[90Y]微球选择性内放射性治疗(SIRT)在国外已有近20年的临床使用经验，累计临床应用超过12万例，安全性和有效性已经获得了广泛临床认可。至今90Y树脂微球已在世界近50个国家和地区投入临床使用，90Y微球注射液于2002年获得美国食品药品管理局(FDA)以及欧盟药品监管局(EMA)批准上市用于结直肠癌肝转移的内放射性治疗[2-3]，中国国家药监局(NMPA)于2022年2月正式批准了首款90Y微球注射液用于治疗结直肠癌肝转移，随后中国首例90Y树脂微球治疗的肝癌患者于3月18日成功切除肝脏肿瘤[4]。

目前全球化供应的90Y微球主要有2种：90Y树脂微球和90Y玻璃微球。90Y树脂微球在人体中的理化性能要优于90Y玻璃微球，在医疗上90Y树脂微球使用次数较多。树脂微球的材料多种多样，如聚苯乙烯树脂[5]、脲醛树脂、腰果酚醛树脂、聚甲基硅倍半氧烷树脂等。90Y树脂微球粒径较小，平均直径仅为32.5 μm(20～60 μm)。医用90Y树脂微球主要从90Sr/90Y放射性衰变平衡体系中获得，且90Y中90Sr含量要求比活度小于2×10-5。90Y是90Sr的β衰变产物，常用的分离方法有沉淀法、电解法[6]、萃取法[7-8]和离子交换法[9-12]等，此外氧化回流法[13]、色谱法[14]等方法也具有较高分离系数，但大部分分离方法仅限于科学研究，达不到生产医用90Y核素的要求。离子交换法和萃取法是目前2种常用制备医用90Y核素的方法，并且两者都具有较高的分离系数。尽管目前的分离方法能够获得较为纯净的90Y核素，但其中90Sr的含量依然不可忽视，该放射性核素进入人体后会在骨中积聚并长期滞留，严重破坏骨髓功能，因此在制备或使用90Y树脂微球前必须要有可靠的手段对其中的90Sr含量进行检测，以确保90Y树脂微球的安全使用。

确定90Sr和90Y含量的方法包括纸层析法、轫致辐射法[15]等。前者是先采用纸层析法对90Sr/90Y进行分离，然后通过对原点纸段半衰期的测定确定90Y和90Sr的含量；后者是利用90Sr的子体90Y的高能β射线产生强的轫致辐射，并在90Sr/90Y放射平衡下测量90Sr含量，或者利用90Sr/90Y的β射线能量的不同产生轫致辐射的差异，应用示踪测量，得到90Sr/90Y探测效率比k。再根据k值，示踪测量未知样品来得到样品90Sr和90Y的含量。该测量方法操作复杂且耗时较长。

本文利用基于蒙特卡罗方法的Geant4工具包构建简化的物理模型，研究通过类似磁谱仪偏转的方法[16]获取90Y核药中90Sr核素相对活度的可行性。

1 90Y和90Sr含量确定原理

90Y和90Sr这2种核素均能发射β射线，且γ射线的比例极低，且两者均为连续谱(见图1(a)和图1(b))。90Y相比于90Sr具有更宽的β射线能谱，最大可发射能量为2 278.5 keV的β射线，平均能量约为930 keV，而90Sr衰变的β粒子最大能量约为545.9 keV。对于已知的90Sr和90Y衰变产生的β射线能谱，通过对某个能量区间进行积分可确定此能量区间内计数与全能谱计数的比重Pi。

图1 90Sr、90Y核素的β衰变微分谱Fig.1 The energy spectrum of emitted eletrons in β decay of two nuclides 90Sr and 90Y nuclide

考虑了相对论效应之后，β射线在磁场中的运动满足关系式：

(1)

式中：E为β粒子的动能，MeV；B为磁感应强度，T；ρ为曲率半径，m。由关系式(1)得知，当磁场强度一定时，β射线能量E与粒子在磁场中作圆周运动的曲率半径ρ存在函数关系。因此，选取2个合适的曲率半径作为2个探测装置的中心位置，每个探测装置即可对应测量一定能量范围内受磁场偏转的带电粒子。取其中一个探测装置1单独统计90Y核素在能量区间ΔE1(E≥545 keV)的粒子数N1；另一个装置2则用来同时记录90Y和90Sr在能量区间ΔE2(E<545 keV)的粒子数N2。在理想情况下，通过ΔE1占整个90Y衰变谱的比重P1，以及ΔE2占整个90Y衰变谱的比重P2(90Y)，可以反推出N2中90Y的贡献N2(90Y)：

(2)

由此，确定N2中90Sr的贡献N2(90Sr)为N2-N2(90Y)。又由ΔE2占整个90Sr衰变谱的比重P2(90Sr)即可反推90Sr发射的粒子个数。通过这种方法可以得到90Y和90Sr的活度，以及2种核素活度比值。

2 Geant4蒙特卡罗模拟

本文采用基于蒙特卡罗方法的Geant4 10.7.1工具包模拟了90Sr/90Y辐射源衰变产生的β粒子经磁场偏转做半圆周运动后在特定尺寸探测器中能量响应和计数的统计情况，验证该方法的可行性并分析各参数对模拟结果的影响。模拟中使用Geant4提供的QBBC物理模型列表，该列表常用于医学和空间物理相关领域。QBBC物理模型使用了由“G4EmStandardPhysics”构造器构建的“标准”GEANT4电磁物理过程，用于实现包括γ、e-、e+、μ-、μ+、τ-、τ+和所有稳定带电强子/离子的电磁相互作用。模拟中将放射源、探测器以及准直结构放置在真空环境中，真空定义使用Geant4提供的“G4_Galactic”。

考虑到不同探测器对β粒子收集效率不同，模拟使用了2种类型探测器作为β粒子的收集器。NaI闪烁体探测器作为探头1探测相对高能的β粒子，以离子注入型钝化硅探测器(passivated implanted planar silicon, PIPS)作为探头2，对低能的β粒子进行探测。这样构建能谱型测量装置是考虑到偏转半径小的位置电子能量较低，收到探测器外壳的影响较大，使用带封装的NaI探测器将会存在一个能量响应的下阈值，PIPS探测器入射窗则直接裸露，能够保证对低能电子的探测效率。2个探测器在实际应用中可以进行标定，确保效率已知。在偏转半径大的位置需要保证探测器对高能电子的探测效率，而半导体探测器灵敏体积通常较小，因此选用体积较大的NaI探测器。考虑NaI探头常用Al封装材料，其厚度对β粒子存在明显的阻挡效果，模拟中分别模拟了100、200、300以及400 μm 4种厚度的铝层对探头进行封装的条件下NaI探测器的有效计数。根据式(1)，综合考虑粒子能量、磁场强度以及曲率半径的大小关系，确定模拟磁场强度为0.04 T，方向垂直XZ平面(默认粒子朝Z轴正方向发射)。探头1(Φ50.8 mm,厚度50.8 mm)中心线对应曲率半径ρ=0.13 m的位置，对应测量能量区间为985.55～1 274.86 keV，区间积分比P1(90Y)=0.17；探头2(Φ30×1 mm)中心线对应曲率半径ρ= 0.065 m的位置，对应测量能量区间为347.22～497.44 keV，区间积分比分别为P2(90Y)=0.087，P2(90Sr)=0.134。此外，2个探头前端皆靠近磁场边界，避免粒子在计数上的损失。

在实际测量中，90Y微球β射线的发射为各向同性的，然而本文只关注发射粒子经磁场偏转后在探头中产生能量响应的粒子数。为了提高模拟计算的效率，设置辐射源中心距离磁场边界约2 cm，并沿Z轴正方向成小角度锥形发射。根据粒子源的发射情况，构建了点源与体积源2种模型。点源发射模型是在距离磁场边界2 cm处设置一点发射源，沿Z轴正方向成2.86°角发射锥形束粒子，出射孔直径约为2.0 mm。体积源发射模型是在距离磁场边界2 cm处设置一个直径为1.5 mm的球形发射源，并沿发射方向设置一圆柱型准直管，孔径为2.1 mm，内外层分别采用约2.0 mm厚Al和Pb材料包裹。不考虑球形体积源自屏蔽的影响，β射线源同样设置为朝Z轴正方向成2.86°角发射的锥形束。体积源模型结构如图2所示。电子束经准直孔发出，部分电子束在均匀磁场作用下作半圆周运动后被探头1：NaI和探头2：PIPS收集。

图2 体积源模拟结构平面示意Fig.2 Schematic diagram of volume source simulation structure

3 结果与讨论

3.1 探头封装厚度影响

对于闪烁晶体作为探测材料的探测装置，通常采用Al壳对其进行封装。然而，Al材料对电子具有一定的阻挡作用，特别是对于较低能量的电子。因此，对于模拟中使用NaI探测器作为β粒子的测量装置，必须结合实际测量考虑不同Al材料封装厚度的粒子收集的影响。

图3 体源模拟结果可视化效果Fig.3 Visualization of volume source simulation

本文分别讨论了点源发射以及体积源发射2种情形。粒子源发射根据90Sr和90Y这2种核素β衰变的能谱抽样产生，使用G4UniformRan()方法产生(0,1)的随机数，将随机数小于0.5的事件定义为90Sr发射的β粒子，否则认定为90Y的衰变粒子发射。这意味着发射源中90Y/90Sr活度比值为1，发射效果如图3所示。模拟发射106个粒子，表1记录了2种源发射模型在不同封装厚度下的模拟结果。模拟中，模拟事件数带来的统计误差小，可以忽略不计。

表1 点源和体源发射模型在不同厚度的探测器2的Al壳下模拟结果

由表1数据可知，无论采用哪种源发射模型，NaI探头测量对应能量区间内β射线受几种不同厚度的薄Al壳封装之间的影响较大。NaI晶体探头使用的封装Al膜越厚，对进入NaI中的阻挡越强，造成该能量区间内β射线在NaI探头内有能量沉积的计数就越少，数据表明NaI探头前端Al封装材料厚度的增加导致了更大的偏差。而对于PIPS探测器，其对较低能量的β射线显示出较好的能量分辨率，通过对效率进行修正可以获得更好的结果。

此外对比模拟采用的2种源发射模型结果分析可知，点源-锥形束发射模型结果要优于体积源-锥形束发射模型的模拟结果，主要是因为是由于β粒子在体源中存在能量的损失，导致了能谱的畸变，发射到磁谱仪的β与衰变谱存在差异，在实际的测量中可以通过对能谱成分进行校准。

3.2 探头摆放位置

由前文可知，2个探头的摆放位置占据一定的几何空间，以收集落在特定能量区间的粒子数。为了研究测量位置对结果的影响，需要调整探头摆放的位置，以获得最优的测量效果。前面为了尽可能同时收集较低能量的发射电子且在实际中对电子具有好的响应，探头2选择了对电子响应良好的PIPS半导体探测器，并将它放置在90Sr发射β射线最大能量附近。因此保持PIPS探头位置不变，仅考虑了将NaI探头放置在不同曲率半径ρ的空间位置处。模拟中，将探头前Al厚度为200 μm，同时为了足够大的计数量，设置发射90Y/90Sr活度比值为1。图4给出NaI探头中心线距离与模拟90Y/90Sr活度比的关系曲线。

图4 NaI探测器位置分布与模拟获得的90Y、90Sr核素比例关系Fig.4 The obtained radio of 90Y and 90Sr with different orbit radius of where the NaI detector is located

从关系曲线可以看出，模拟结果在NaI探头中心线距离发射源22～25 cm时具有较好的一致性，其发射发射90Y/90Sr活度比值与模拟结果计算得到90Y/90Sr活度比值的偏差在2%以内；而随着摆放位置距离的增大，两者的偏差也随之增大。其主要原因考虑为探头入射窗口对该能量区间内偏转粒子的收集效率。由于磁场作用，源发射粒子均具有一定的发散性，距离越远处散射空间越大，而对于固定大小的探测器入射窗相对散射空间较小时，会造成部分粒子的计数损失。因此，在实际应用中需要兼顾考虑探测器尺寸以及探测器摆放的位置关系。

3.3 不同90Y/90Sr活度比

在前2节讨论中通过随机抽样的方法从90Sr和90Y这2种核素衰变能谱产生不同能量的β粒子，仅考虑了2种放射性核素在放射性平衡下活度相等的情况。然而在某些实际检验条件下，2种核素活度并不相等，而且从两者的衰变能谱可以看出，90Y具有更宽的能量区间，若只考虑2种核素发射同等数量的衰变粒子，可能会给实际测量带来较大的统计误差。因此，为了研究不同90Y/90Sr活度比对该探测系统的影响，分别对点发射模型和体积源模型进行模拟。另外为了减小NaI探测器前端Al层封装对模拟结果的影响，本文统一使用了Al层厚度参数为200 μm。

表2对比了2种90Y/90Sr发射源模型发射不同比例β粒子数对测量偏差的影响。表中数据显示，通过磁场偏转的方式获取的90Y/90Sr活度比偏差随着90Y在混合物中的比重增加。90Y/90Sr发射衰变粒子个数比值小于2时，实验模拟误差在9.0%以内，而当两者发射比值较大时，模拟计算结果与实际粒子发射偏差较大。造成偏差较大的原因一方面来源于测量系统本身的固有误差，包括探测器探头对β粒子的探测效率、探测器的边缘效应等造成被探测器记录下来的粒子数减少；另一方面，从公式推论可知，计算得到90Sr粒子衰变计数同时受2个探测装置的影响。由于探测器本身的响应问题以及边缘效应，首先影响探测器N1部分计数的损失。由于探测器N1只记录90Y的衰变粒子数，根据式(1)计算会导致N2中90Y比例减少而90Sr的增加，然而ΔE2占整个90Sr衰变谱的比重P2(90Sr)是一定的，这将导致计算得到90Sr发射的衰变粒子数偏差偏大。当90Y/90Sr发射比较大时，可能出现N2记录得到的粒子数基数比计算得到N2中计算得到的90Y衰变的粒子数要大得多，最终整体上推算得到90Sr的贡献要比实际上90Sr的贡献更大，从而使计算的90Y/90Sr活度比在数值上比实际发射90Y/90Sr活度比更小，导致结果的偏差更大。此外，体源或者点源发射过程中，β射线的能谱存在一定的畸变，导致探测器响应范围内的计数与总计数的比值存在偏差，不过可以通过模拟的方式对发射谱进行优化。因此，该测量方法具有一定的可行性也存在一定的局限性。

表2 不同发射90Y/90Sr活度比下模拟结果

4 结论

1)在理论上该方法是可行的，然而该装置探测精度主要受探头封装材料及其厚度、探头尺寸及摆放位置、准直孔径大小等参数影响。通过对探测器系统参数进行优化，可以提高探测的精度。

2)相应的改进方法包括选择合适尺寸的探测器探头及探头材料，如2种探头均选择对电子响应良好的半导体探测器或平行板电离室等，既要保证尽可能收集到特定能量范围内的入射粒子，又要保证探测材料对β射线有良好的响应；使用尽可能薄且对β射线阻挡小的材料对探测器探头进行封装，以减小对β粒子的阻挡与反射作用；合理调整源发射位置以及准直器的设置，减小β粒子在运动中的损失等。

3)本文研究结果提供了一种确定90Y中90Sr核素含量的方法，对相关检测仪器的设计具有重要的参考意义。