川崎病住院患儿的常见用药调查分析

杜国敏

（菏泽市牡丹人民医院分院小儿内科，山东 菏泽，274000）

川崎病（Kawasaki's disease，KD）又称皮肤黏膜淋巴结综合征，常发生在孩童时期，患病的患儿表现为急性发热的同时全身出现红色斑点。日本医生川崎富作在1967年首次发现并命名了该疾病[1]。KD的众多并发症中危险性最大的要属冠状动脉损害，患儿在患病后如果出现该类损伤，极容易在其成年后引发冠心病等心血管系统疾病，其在不同国家及种族的发生率各有差异，其中以日本为主的亚洲人群明显[2]。KD的当前临床症状主要包括急性的全身发热，患儿的双侧球结膜充血、唇部和口腔黏膜发红，部分患儿会出现非化脓性的淋巴结肿大（主要集中在颈部），上述症状主要在患儿发生胃肠道及呼吸道症状后逐渐出现[3-4]。KD的临床症状不是同时发生，也不会以固定的顺序发生，具有个体差异性。目前尚无特异性疗法，主要是应用西药进行治疗，这其中包括抗血小板聚集、静脉注射丙种球蛋白以及糖皮质激素[5-6]。药品的合理使用有助于KD患者的康复，也有利于减少就医花费、提高临床用药安全性。因此，本研究通过调查菏泽市牡丹人民医院分院住院KD患儿的基本情况，统计分析当前治疗用药情况，为提高临床医师对KD患儿的关注提供理论依据，也为临床KD患儿合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究选取2016年10月～2020年10月在菏泽市牡丹人民医院分院进行住院治疗的KD患儿为研究对象，通过信息科导出资料，整理汇编成Excel表格进行记录。根据信息科导出的资料，总共51 895条医嘱，其中临时医嘱22 723条，长期医嘱6 449条。本研究经菏泽市牡丹人民医院分院医学伦理委员会审批。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：年龄0～14岁；符合《川崎病心血管后遗症的诊断和管理指南（JCS/JSCS2020）》[7]中的KD诊断标准的患儿入选标准[7]；其临床资料完整；首次治疗与后期持续治疗均在菏泽市牡丹人民医院分院进行；持续发热5 d或5 d以上，颈部淋巴结肿大、眼结合膜充血，手足硬性水肿，皮肤可见多形性红斑。

排除标准：合并其他风湿或免疫性疾病的患儿；合并严重脏器疾病的患儿；有药物过敏史的患儿。

1.3 方法

1.3.1 分析方法

采用儿童限定日剂量（children defined daily dose，CDDD）和儿童药物利用指数（children drug utilization index，CDUI）判断用药合理性，用药频度=患儿用药总量/限定日剂量，用药频度指标主要是对临床用药不同年份的用药结构以及用药动态进行统计分析，当计算的用药频度数值越大，则说明该药物使用频率越高，临床医生越倾向于使用该药物。药物利用指数=用药频度/实际用药天数，该计算指数可以用来评价临床应用该药物的剂量合理性，评估临床应用该药物是否符合标准。若计算得出的药物利用指数＞1，则说明该药物的实际应用超过临床限定日剂量，预示该药物可能存在超剂量使用的情况[8]。当前对上述两个指标的计算主要根据WHO推荐的限定日剂量来进行比较，或者参考2010版《中国药典》中所规定的剂量为标准，确定药品的限定日剂量值，并计算用药频度（用药频数）及药物利用指数值[9]。药典未收载的药品可按该药品的平均剂量作为限定日剂量或者根据临床实际情况而定。

1.3.2 药物不良反应调查方法

根据用药详细医嘱单、护士执行给药后发现的不良反应症状后的记录报告、临床药师登记上报不良反应的报告以及医生的详细查房记录确认为药物不良反应的病例。

1.4 观察指标

观察患儿用药后产生的药物性皮疹、寒颤、头痛头晕、高热、胸闷、过敏性休克、鼻衄、双下肢斑瘀点、反酸、胃肠道出血、喘息等不良反应，药品的用法用量及药物利用指数值。

1.5 统计学分析

采用Microsoft Office Excel 2010表格进行数据统计，统计常见用药构成比、联合用药构成比、用药频度、药物利用指数、不良反应例数等，并进行分析。

2 结果

2.1 KD患儿基本临床信息

本研究共选取2016年10月～2020年10月在菏泽市牡丹人民医院分院住院的KD患儿637例，其中男424例，占66.56%，女213例，占33.44%；1岁以下103例，占16.17%，1～3岁358例，占56.20%，3～5岁132例，占20.72%，5～11岁40例，占6.28%，11～14岁4例，占0.63%。

2.2 KD患儿用药情况统计与分析

根据本次调查统计，菏泽市牡丹人民医院分院中KD住院患儿主要用药为阿司匹林片（ASA），使用占比高达92.31%；其次是双嘧达莫片，使用占比为90.42%；使用频率较高的还有布地奈德、人免疫球蛋白、布洛芬混悬液等，使用占比均达到了60%以上。使用频率较低的药品有地塞米松针、氯吡格雷、尿激酶、头孢克洛、阿奇霉素与肝素，均未超过10%。见表1。

表1 KD患儿临床用药

2.3 用药后的不良反应

用药后产生最多的不良反应是药物性皮疹，共10例（1.57%），其次为寒颤7例（1.10%），头痛头晕4例（0.63%），高热及胸闷各3例（0.47%），过敏性休克、鼻衄及双下肢斑（淤）点各2例（0.16%），反酸、胃肠道出血及喘息各1例（0.03%）。见表2。

表2 用药后的不良反应及构成比

2.4 用法用量及药物利用指数值

ASA是目前治疗KD的重要药物。但单独使用ASA并不能降低冠状动脉病变（CAL）的发生率，一般与人免疫球蛋白联合使用[10]。中国和日本以30～50 mg/（kg·d）的中剂量为主，分2～3次，与球蛋白合用[11]。目前，ASA的剂量一般在退烧3 d后减至10～30 mg/（kg·d）。给药2周后根据血常规和红细胞沉降率结果减至小剂量。阿根廷研究人员在高剂量球蛋白无反应的情况下使用肾上腺糖皮质激素休克疗法[12]。陈茂荣等[13]将患者分为3组。A组单次注射球蛋白2 g/kg；B组给予甲泼尼龙2 mg/（kg·d）静脉注射，5 d后口服2 mg/（kg·d）；C组联合甲泼尼龙和球蛋白，剂量与A、B组相同。结果表明，甲泼尼龙治疗KD不仅对降温、降红细胞沉降率和C反应蛋白恢复有效，而且促进冠状动脉扩张，减少CAL的发生率。研究证实，糖皮质激素联合ASA治疗KD可显著降低冠状动脉瘤的发生率[14]。在ASA和球蛋白治疗的基础上，加用甲泼尼龙治疗，结果显示血清炎症因子明显降低，降低了再次使用球蛋白的概率。马金丝等[15]指出，接受球蛋白400 mg/（kg·d）的CAL患者，其康复率高于接受球蛋白1 000 mg/（kg·d）的患者。研究发现，使用大剂量球蛋白可使CAL患者的发病率降低至2%～4%。李涛等[16]经过研究后发现，丙种球蛋白和阿司匹林片可以有效缓解早期用药患者的急性症状和控制炎性反应，其总热病程明显短于6～10 d和＞10 d的患者。朱春等[17]将患者分为3组，研究发现以单剂量冲击体积丙种球蛋白达到患者血浆浓度的20 g/kg时，对急性期KD患者有着良好的控制效果。除了常用药物，对于临床应用糖皮质激素以及丙种球蛋白治疗后发热控制仍然不理想的患者，可以采用蛋白酶抑制剂（乌司他丁）进行治疗，也可以采用部分的血浆置换的治疗方式。上述药物的临床应用常规剂量一般为3 000～5 000 U/（kg·d），输注时分两次对患者进行静脉滴注，要注意滴注过程要缓慢，用药持续时间一般为3 d内。英夫利昔单抗以及依那西普等发挥抗肿瘤坏死因子作用的药物可以用来对球蛋白耐药的患儿进行治疗，且治疗效果显著，在临床可以作为该类药物治疗无效的患儿的替代临床治疗药物之一[18]。

统计菏泽市牡丹人民医院分院住院药房所用药的年用药消耗量、用药天数，计算其限定日剂量、用药频度、药物利用指数值。在菏泽市牡丹人民医院分院年用药消耗总量最多的是人免疫球蛋白（生产企业：成都蓉生），达到1 312 500 mg；但用药天数最久的却为阿司匹林肠溶片（生产企业：福州海王），达到13 667.02 d。见表3。

表3 KD患儿常见用药的限定日剂量、用药频度及药物利用指数

3 讨论

根据本次调查统计，阿司匹林在菏泽市牡丹人民医院分院仍然是治疗儿童KD最为常见的药物。双嘧达莫药理作用基本与ASA相近，但抗感染效果不及ASA强，主要用于辅助治疗[18]。相对于ASA用药频度来说，输注人免疫球蛋白要少得多。KD发生在幼儿时期，但其对成年后也产生着严重影响，如并发冠状动脉病变等，引起心血管疾病，因此对其临床治疗十分重要[20]。近年来，研究表明，二者联合治疗川崎病，能够很好地改善患者各项临床症状、提高临床痊愈率。此次病案材料统计分析表明，BUN混悬液在该院中使用频繁较高，它能抑制免疫反应、抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低，抑制支气管收缩物质的合成和释放，从而减轻平滑肌的收缩反应，用药安全性较好。

在用法用量及CDUI值方面，根据世界卫生组织对成人限定日剂量的定义，将儿童限定日剂量定义为药品主要适应证在儿科药物治疗中的单位体质量日剂量，同时结合儿科在对患儿进行临床诊断与开具处方时常以儿童体质量表示患儿用药剂量的特点，以“儿童单位体质量总限定日剂量数”表示CDUI计算中的“总限定日剂量数”，该方法同时保留了儿童用药剂量中体质量与年龄因素的影响。药品阿司匹林肠溶片（生产企业：福州海王）的限定日剂量为100 mg/d，并计算用药频度=年用药总量/该药品的限定日剂量≈8 200.5 d，药物利用指数=用药频度/总用药天数=0.60，CDUI＜1，根据联合CDUI与CDDD进行分析的方法来看，说明菏泽市牡丹人民医院分院ASA的用药情况基本合理。同理，阿司匹林肠溶片（生产企业：德国拜耳）的CDUI＜1，表明用药合理。辅助用药双嘧达莫片的药物利用指数＞1，菏泽市牡丹人民医院分院医生使用该药不太合理，辅药的选择大于一线用药，药师需要向医生提出建议。本次调查资料发现，人免疫球蛋白（生产企业：成都蓉生）和人免疫球蛋白（生产企业：上海莱士）的CDUI很接近，均＜0.5，表明用药基本合理且选用倾向不高，这其中与人免疫球蛋白价格昂贵有关，也很大程度考虑到患儿的药物耐受和过敏程度。

总体而言，菏泽市牡丹人民医院分院川崎病住院患儿的常见药物用药基本合理。但主要存在以下几个问题：部分辅助药物用药量超标、不合理的药物配伍、用药间隔不恰当、个别临时医嘱调配不太合理，因此需要提高药师干预作用，严格控制药物用量，提出合理药方、用药安全间隔，向医师提出合理用药分析。