王瑞霞采用八六五合方治疗早发性卵巢功能不全经验*

王倩倩，王瑞霞

1.山西中医药大学，山西 太原 030000； 2.山西省中医院，山西 太原 030012

女性于40岁之前出现促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)水平升高、雌激素波动性下降、继发性月经不调[1]，常伴有汗出、潮热、阴道干涩、灼热，性欲减退、情绪不稳等围绝经期症状均为卵巢功能衰退表现。早发性卵巢功能不全患者雌激素水平下降易引发骨质疏松、心血管疾病等。因此，必须重视对该病的早期治疗。欧洲人类生殖与胚胎学会于2016年开始将早期卵巢功能不全命名为“早发性卵巢功能不全”，该指南还将诊断早发性卵巢功能不全的关键指标FSH的阈值从 40 U·L-1调整为25 U·L-1，目的为早诊断、早治疗，也是为了预防病情进展[2]，这与中医未病先防的观念不谋而合。目前，早发性卵巢功能不全产生的病因尚未明确。西医学认为，遗传因素、医源性因素、自身免疫、环境等均可能是引起早发性卵巢功能不全的因素[3]。西医治疗本病主要给予激素补充支持治疗，对于有生育需求的不孕症者予以辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)。但月经失调等症状在停药后易反复，且长期口服雌激素类药物，乳腺癌、血栓性疾病、子宫内膜癌的患病风险将提高[4]。中医药以其独特优势发挥调节早发性卵巢功能不全患者激素水平、增强机体免疫力的作用。王瑞霞为山西省中医院妇科主任医师，在中西医妇科临床、教研方面有多年经验。笔者跟师多年，现总结导师从肾虚肝郁论治早发性卵巢功能不全的经验，以期为早发卵巢功能不全的临床治疗，提供不同的思路。

1 病因病机

1.1 肾阴亏虚为本早在《黄帝内经》就有关于早衰的论述，《素问·阴阳应象大论》曰：“能知七损八益，则二者可调，不知用此，则早衰之节也。”肾主生殖，藏先天之精，月经周期的正常有赖于肾-天癸-冲任-胞宫轴功能的协调[5]。如《素问·上古天真论》载：“女子二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下……”癸水藏于肾，由先天之阴精蓄极而生，随肾中阴精的充实而成熟泌至。肾中阴精、阴气为人体阴液之本，肾阴精充盈主宰着月经的产生。妇人年近四十，肾中阴精衰减，癸水不足不能生成精血充养冲任胞宫，冲任无以充盈，经血不生。又如《医学正传·月经篇》论述：“月经全借肾水施化，肾水既乏，则经血日以干涸……闭塞不通。”阴亏不能敛阳，虚热伏内，可见潮热往来、心烦等症状，年四十起居衰，肾阴减半，阴虚内热。精亏血耗，扰动冲任血海不能摄精而成孕，遂不孕。人体的生命活动又赖于肾阴阳消长转化，阴阳消长平衡，人体精力旺盛，起居自如，孕育如常，癸水充盛，月经产生周期节律性改变。因此，中医认为肾阴亏虚、先天禀赋不足为早发性卵巢功能不全的主要病机。

1.2 肝郁血瘀为标《万氏妇人科》论述：“妇人女子经闭不行，一则忧愁思虑，恼怒怨恨，气郁血滞，而经不行。”[6]早发性卵巢功能不全约有60%的患者中存在情志因素[7]，卵巢早衰体质以气郁质多见[8]，肝郁是关键因素，血虚、血瘀为发病的主要环节[9]。《医醇賸义》中所言：“凡郁病必先气病。”气郁多为六郁之始，肝郁为诸郁之主[10]，女子以肝为先天，女子最易发生气机不畅、肝气郁滞；血以气为帅，肝气失疏，血行亦不畅，瘀血阻滞冲任，致经行后期甚至经闭不行。

2 治法分析

2.1 补肾滋阴《傅青主女科》载：“经水出诸肾，经水早断，似乎肾水衰涸。”[11]傅山认为，经水早断的根本原因是肾阴亏虚、天癸化生不足、冲任气血枯竭、胞宫经水乏源而经闭。王教授认为，早发性卵巢功能不全患者存在雌激素水平低下状态，子宫内膜及卵泡的生长也受到影响，治疗应着重滋肾养阴以改善雌激素水平。王教授常以六味地黄丸(山茱萸、山药、泽泻、牡丹皮)、五子衍宗丸(车前子、枸杞子、五味子、菟丝子、覆盆子)合用以补肾滋阴。六味地黄丸补泻兼施，补肾阴为主效，肝、脾、肾三阴并补，也可填精滋阴补肾；五子衍宗丸具有填精益髓、滋补肝肾的功效。补肾类中药可以调节卵巢内分泌功能，对性腺轴起双向调节作用[12]，六味地黄汤也可改善小鼠卵巢功能及下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱[13]。

2.2 疏肝活血养血《傅青主女科》言：“年未至七七而经水先断者，并非血枯经闭，而是心、肝、脾之气郁……然则经水早断……倘心、肝、脾有一经之郁，则其气不能入于肾中，肾之气即郁而不宣矣。”[11]傅山提出，气郁为引起经闭的主要原因，经水早断是由于心、肝、脾气之郁，导致肾水生化乏源，经血枯竭。早发性卵巢功能不全患者久病情志易于拂逆，而致肝气郁结、气滞血瘀，其病机以本虚为主，标实为多。王教授在六味地黄丸、五子衍宗丸补肾滋阴的基础上常联合八珍汤(茯苓、炙甘草、白芍、熟地黄、白术、人参、当归、川芎)活血益气补血，同时加以疏泄解郁药物，如乌药、香附、佛手、白芍等，使补中有疏，既能补血又能活血，既能补气又能理气，气行则血行，以此达疏肝活血之功。研究发现[14]，疏肝类药物不但有明确的抗抑郁作用，还可改善人体性激素水平。

2.3 注重精神疏导早发性卵巢功能不全患者存在长期焦虑、抑郁状态，精神情绪变化对下丘脑功能产生明显影响，这种变化作用于生殖轴，影响卵巢生殖内分泌功能，对女性月经、孕育等生殖功能产生影响[15]。在治疗过程中，王教授常嘱患者，应注重情绪变化，疏解压力。

3 八六五合方加减治疗早发性卵巢功能不全的作用机制

研究发现，早发性卵巢功能不全的发生与自身免疫、环境和心理等因素造成下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能失调、卵巢形态及内环境紊乱等相关[16]。王教授临证治疗早发性卵巢功能不全常用八六五合方，由六味地黄丸、五子衍宗丸及八珍汤三方组合而成。研究显示，补肾类药物所含有的类激素作用的物质可改善卵巢血液供应，加速卵泡发育进程，能有效调节女性生殖内分泌轴的功能；熟地黄、覆盆子具有类雌激素样功能，菟丝子包含类黄酮样物质；枸杞子具有保护生殖系统、免疫调节、抗氧化活性等功效[17]；五味子可改善抑郁状态[18]；车前子所含黄酮类化合物在调节免疫和抗氧化等方面发挥着重要作用[19]。八珍汤中含有当归、川芎等和血活血之药，研究显示，活血祛瘀法有助于维持女性正常的生理机能、恢复卵巢生殖功能[20]。疏肝解郁中药可使持续兴奋的下丘脑-垂体-肾上腺轴兴奋性降低，对恢复生殖内分泌的正常调节功能具有积极作用[21]。另外，补肾活血药可通过调整应激、免疫等引起的心-肾-子宫轴和神经内分泌免疫网络而影响早发性卵巢功能不全的发展和转归[22]。这也是八六五合方加减通过调节生殖轴的内分泌功能来治疗早发性卵巢功能不全的作用机制。

4 病案举隅

刘某，31岁，2021年4月19初诊。以停经8个月为主诉就诊。末次月经：2020月8月10日，平时月经不规律，月经周期60～70 d，3 d干净，月经量少，色淡，质可，伴血块，无痛经，伴有腰困，胸胀。平素带下量少，色白，质稠，无异味，心烦，情绪差，盗汗，眠一般，食欲可，二便正常，舌暗红，苔薄白，脉弦细。2020年10月因月经后期于当地县医院查尿妊娠(-)，阴超结果显示：子宫内膜厚6.3 mm。激素水平显示：FSH：25.62 IU·L-1，雌二醇(estradiol，E2)：16.09 ng·L-1，抗苗勒管激素(anti mullerian hormone，AMH)：1.1 μg·L-1。间断口服芬吗通，每次1片，每天1次，月经尚能来潮。中医诊断：闭经，辨证属肾虚肝郁证；西医诊断：早发性卵巢功能不全。治以补肾滋阴、疏肝活血养血。方药：人参 10 g，白术12 g，熟地黄12 g，山茱萸10 g，茯苓10 g，白芍 10 g，当归12 g，山药12 g，川芎10 g，牡丹皮10 g，炙甘草6 g，鹿角胶10 g，柴胡10 g，香附12 g，佛手 10 g，泽泻10 g，麻黄根15 g。14剂，水煎 150 mL，每日1剂，分早晚2次饭后温服。嘱家属与其交流沟通、疏解患者心理负担，鼓舞其信心。

5月3日二诊：月经仍未来潮，感腰困、乳房胀痛，平素带下量可，色白，质稠，无异味，与前相比情绪较稳定，盗汗、眠差，纳尚可，二便调，舌质红，苔薄白，脉弦细。于上方加入酸枣仁30 g，菟丝子15 g，车前子10 g，枸杞子10 g，覆盆子15 g，五味子10 g。每日1剂，服法同上，继服14剂。

2021年5月17日三诊：月经仍未来潮，腰困较前好转，乳房胀痛不明显，平素带下量可，色白，质稠，无异味，情绪可，盗汗不明显，眠可，纳可，二便调，舌质红，苔薄黄，脉滑数。一诊二诊方合用，去一诊方中麻黄根，减酸枣仁用量为15 g，加陈皮12 g。14剂，水煎150 mL，每日1剂，分早晚2次空腹温服。

2021年6月3日四诊：诉2021年5月31日月经来潮，今日第4天，量少，色淡红，伴少量血块，腰困、无乳胀，复查血FSH：21.31 IU·L-1，LH：9.01 IU·L-1，E2：59 ng·L-1。嘱其继服三诊方14剂巩固，下次月经第2天或第3天复查性激素水平，必要时加用雌激素中西医结合治疗。

按语：本例患者首诊时月经8个月未至，腰困，乳房胀痛，心烦，情绪差，时常盗汗，为肾阴虚症状，肾阴不足，精血不济导致出现闭经、绝经前后症状，辨证为肾阴亏虚、肝郁血瘀。一诊时予八珍汤、六味地黄丸合方，方中以滋阴益精的人参、熟地黄共为君药；白术、山茱萸、当归补肾涩精，健脾生血共用为臣药；山药、茯苓、川芎、泽泻、白芍、牡丹皮利湿以健脾，活血以行气，以上共为佐药；调和脾胃之炙甘草用为使药。加入鹿角胶益精血、温肾阳，有阳中求阴之效。诸药同用，使补中有涩，涩而不滞。八珍汤合六味地黄丸着重滋养，以促进重阴转阳。因患者年龄渐长尚未生育，思虑日久气结肝郁，阴虚阳浮，遂加入柴胡、香附、佛手、白芍疏肝解郁；麻黄根收涩止汗；心理疏导此时也予以重视。二诊时患者症状较前无明显变化，加入酸枣仁30 g改善睡眠，此时阳气渐长，给予五子衍宗丸以固精培元。方中菟丝子、枸杞子阴阳并补同为君药，互根互用；臣以覆盆子、五味子补涩并用，固精益肾；车前子通利为佐。诸药共用，使阳气盛以推动冲任气血流通。三诊时患者情绪改善，盗汗、乳房胀痛好转，以八六五合方加减促使月经至，三方合用使阳气充实而阴血不骤虚。同时去一诊方中柴胡、麻黄根，患者睡眠好转改用酸枣仁15 g。又恐其长期服用补药滋腻碍胃，遂加入陈皮增强行气助运之力。四诊患者月经来潮，激素水平改善，嘱其继服上方，再复查性激素水平以调整用药。

5 结语

早发性卵巢功能不全的病因复杂，发病率逐渐升高，目前，西医主要运用激素替代疗法治疗，但不良反应较明显[23]。研究显示，中医药在改善早发性卵巢功能不全患者月经失调、提高患者生存质量、消除疾病并发症等方面有独特优势[24]。王教授根据临床经验从补肾疏肝立法，以八六五合方为主治疗早发性卵巢功能不全。八六五合方以补肾滋阴中药补先天之精气，发挥改善相关雌激素水平、机体抗氧化能力，保护卵巢减少氧化损伤，保护卵巢功能的药理作用[25]；活血补血药可使经血生化有源，冲任气血循环通畅，也可促使月经周期的阴阳转化及消长平衡；辨证施治以疏肝解郁药物，加之精神疏导，减轻患者精神压力。王教授认为，早发性卵巢功能不全是妇科常见的一种复杂难治性疾病，应重视月经的变化，早发现、早治疗，防止病情加重。