激素性股骨头缺血性坏死的发病机制△

田心保，林瑞珠，朱 宁*

（1.宁夏医科大学，宁夏银川 750004；2.宁夏医科大学总医院康复医学科，宁夏银川 750004）

自1957年首次报道以来，激素诱导的股骨头缺血性坏死（steroid-induced avascular necrosis of femoral head,SANFH）的数量和发病率逐年增加。目前，大剂量短期或长时间低剂量糖皮质激素在股骨头缺血性坏死的临床应用已成为一种重要发病机制。SANFH主要累及中青年，多为双侧性，坏死发生范围较宽，该病比股骨头的一般特发性股骨头坏死更为严重，并且由其引起的损伤和致残率也极高[1]。给患者及其家属和社会带来巨大的生活心理压力和经济负担[2]。由于特殊疾病大量的使用糖皮质激素，导致出现了许多SANFH患者[3]。然而，到目前为止，SANFH的详细发病机制仍然不明确，尽管目前认为它是多种因素共同作用的结果。本文就SANFH发病机制的几种理论学说进行综述。

1 SANFH的发病机制

1.1 股骨头的解剖在发病机制中的作用

股骨头的血管供应涉及旋股外侧动脉和旋股内侧动脉，这两条血管起源于股骨深部，位于大腿深处。旋股动脉绕股骨颈前、后内侧，在股骨头的前上区相互吻合。这些主要动脉产生较小的支持带分支，它们穿透股骨头，供应大部分股骨头骨骺，但股骨头内有一个分水岭，对支持动脉的任何损伤、阻塞或压迫都特别敏感[4]。有研究表明阻塞血管的血栓、斑块或栓子可能在骨坏死中起作用，类似于冠状动脉疾病。有人认为骨死亡是由引起心脏心肌损伤的相同血管疾病引起的。除了解剖学上的易感性外，皮质类固醇还可能对骨代谢产生一系列影响。这些效应可能导致高危个体发生骨坏死[5]。

1.2 脂质代谢紊乱学说

由于糖皮质激素的大量使用，皮下脂肪动员有所增加。随着给药时间的延长，血脂水平有升高的趋势，从而导致脂质分布异常、发生微血管内脂肪栓塞、髓腔内脂肪积聚、脂肪细胞体积增大、髓腔内压力升高。而且糖皮质激素还可以影响骨骼的微循环，导致骨骼细胞中的脂质沉积，导致这些细胞死亡[6]。激素诱导的脂质代谢紊乱引起的非创伤性股骨头坏死主要有两种机制：微血管脂肪栓塞和骨细胞脂肪沉积[7]。脂质代谢异常是非创伤性股骨头坏死的重要危险因素，对于需要大剂量甲基强的松龙治疗的红斑性狼疮患者，高甘油三酯水平是SANFH的重要危险因素[8]。而血脂检查可作为高危患者非创伤性股骨头坏死的筛查工具，包括酗酒患者和使用多种激素的患者[9]。甲基强的松龙处理组家兔血液中总胆固醇和甘油三酯水平显著高于对照组和正常组，11β-羟基类固醇脱氢酶 1（hydroxysteroid dehydrogenase type 1,HSD1）蛋白表达水平在注射后升高，而11β-羟基类固醇脱氢酶 2（hydroxysteroid dehydrogenase type 2,HSD2） 蛋白表达水平下降，表明11βHSDs在SANFH的发生发展中起重要作用[10]。

Jiang等[11]探讨活骨I号方对SANFH大鼠脂代谢的调节作用发现，降低体内血脂的含量，促进机体血管的生长与修复，抑制脂肪细胞基因表达，可以抑制SANFH的发生。Jiang等[12]通过大鼠实验研究发现，普伐他汀可能通过抑制PPARγ的表达和激活Wnt信号通路来调节脂质代谢使大鼠股骨头内的脂肪细胞含量下降，继而抑制SANFH的发生。Yu等[13]通过实验发现，锂能抑制大鼠SANFH的发生和发展，并能通过激活β-catenin途径促进血管生成，稳定大鼠成骨和成脂的动态平衡。有研究表明，在使用甲基强的松龙诱导骨坏死之前，给小鼠喂食高脂饮食超过12周，会加剧骨坏死，这与巨噬细胞分泌白细胞介素6（IL-6）的增加有关[14]。研究还表明，IL-6及其在成骨细胞上的受体激活了破骨细胞的生成[15]。

1.3 骨细胞凋亡和自噬学说

近几年，国内外学者对骨细胞凋亡学说在SANFH的发病机制的研究越来越多。细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，是生物体以一种有组织的方式清除细胞死亡后留下的碎片的一种方式，以保护有机体的整体动态平衡。细胞凋亡的破坏会导致免疫功能障碍和自身免疫性疾病。然而，破骨细胞和成骨细胞凋亡增加会影响骨转换和骨形成，导致骨小梁宽度减小和松质骨形成增加。皮质类固醇发挥炎症作用的一个机制是通过凋亡途径。在发生糖皮质激素相关性骨坏死的患者的股骨头皮质成骨细胞和骨细胞大多发生凋亡[16]。糖皮质激素对细胞凋亡的影响是通过Fas通路介导的。Fas途径的正常功能涉及Fas与Fas配体的结合，导致Fas相关蛋白的募集，如与caspase-10相互作用的Fas相关蛋白，从而刺激细胞凋亡。其他研究表明类固醇可以延长破骨细胞的存活，这一事实似乎与上面提到的破骨细胞凋亡的研究相矛盾，但破骨细胞的存活增加会导致骨丢失的增加，这可能与骨坏死一起发生。有学者认为，皮质类固醇通过作用于核因子κB（RANK）和RANK-配体（RANKL）的受体激活来刺激骨丢失，RANK和RANKL是骨稳态和T细胞增殖的关键系统[17]。

Jiang等[18]研究发现，牛膝提取物可能通过调节RANKL/RANK/OPG信号通路，预防SANFH的发生，减轻激素性骨质恶化。在一项研究中发现，从兔骨中提取成骨细胞，并用甲基强的松龙处理，导致ATG-5、ATG-2、Beclin1、MAP1LC3和OFD1上调，IFT20下调。其意义在于，这些都是自噬调节基因，可以通过用GFP-RFP-LC慢病毒转染成骨细胞/破骨细胞来监测自噬通量。得出结论，甲基强的松龙抑制原发纤毛的发育，促进自噬，这可能在骨坏死的发生发展中起作用[19]。赵千增等[20]通过激素性股骨头缺血坏死过程中内质网应激调控自噬与凋亡的作用的研究，对其信号通路的详细研究和分析表明，激素诱导的细胞凋亡的信号通路是通过诱导内质网应激实现的。Mutijima等[21]对所有髋关节疾病置换下来的标本进行研究和比较，发现SANFH患者股骨头中骨细胞的凋亡率明显高于其他，这充分表明骨细胞凋亡可以导致SANFH。另有研究表明，激素可以调节相关的信号转导，然后抑制体内某些相关基因的表达，从而导致骨细胞凋亡，并最终导致SANFH[22，23]。

1.4 血管内凝血学说

在20世纪70年代，股骨头坏死的弥散性血管内凝血学说被提出，弥散性血管内凝血被认为是骨坏死的直接原因[24]。股骨头病理检查发现部分SANFH患者有血管内血栓形成[25]。而去铁胺通过促进缺氧诱导因子-1α（HIF-1）、血管内皮生长因子（VEGF）、骨形态发生蛋白-2（BMP2）和骨钙素（BGP）的表达促进SANFH患者的血管生成和骨修复[26]。赵海燕等[27]对SANFH患者坏死组织周围区域的组织进行免疫组织化学染色研究发现，与其他区域相比，坏死区域的边缘显著增加了VEGF的含量，并且骨坏死可能刺激修复性小动脉向内生长进入股骨头。VEGF在股骨头骨重塑和新血管形成中起关键作用。植入锶掺杂的多磷酸钙和骨髓单核细胞（BM-MNCs）的复合体可以增强VEGF的表达，促进成骨，这可能会改善血管生成，并允许在不削弱机械强度的情况下重塑新的骨小梁[28]。

Zhang等[29]研究发现维生素K2可促进体外血管生成，改善糖皮质激素治疗大鼠的股骨头血管，提示维生素K2可能用于预防SANFH。白藜芦醇可能通过抗炎作用改善兔股骨头坏死模型的骨血供，保护血管内皮细胞，减少血栓形成[30]。Zhang 等[31]将携带绿色荧光蛋白、血管内皮生长因子（VEGF）、骨形态发生蛋白（BMP）和血管内皮生长因子/骨形态发生蛋白（VEGF/BMP）的腺相关病毒（AAV）载体注射到SANFH早期兔的核心减压区。AAV-VEGF/BMP组修复效果优于AAV-VEGF组和AAV-BMP组。AAV-VEGF/BMP载体通过诱导血管生成和改善股骨头的骨质量来提高坏死股骨头的骨修复能力。研究发现，由于血管炎或凝血异常，股骨头坏死易于在供应股骨头的血管受到不同程度的损害后发生。另外，股骨头坏死塌陷与上支持带的血液供应关系更紧密相关[32]。

1.5 基因控制学说

近年来，随着分子生物学的发展，基因多态性和非编码RNA成为医学关注的焦点，它们被广泛认为在多种疾病的发生发展中起着重要的调控作用[33]。文献网络分析表明，甲状旁腺激素受体1（PTHR1）、维生素D受体（VDR）、Ⅱ型胶原蛋白α 1（COL2α1）、前蛋白转化酶枯草杆菌素/克新6型（PCSK6）抗、锌指蛋白354C（ZNF354C）等5个上调基因与股骨头坏死相关，为诊断和治疗股骨头坏死提供了新的靶点[34]。一项病例对照研究发现，单核苷酸多态性（SNPs），糖皮质激素基因 N363S、Tth111 I、Bcl I、ER22/23EK和A3669G与SANFH易感性无显著关联；然而，SNP、Bcl1上的G等位基因可能增加中国人群SANFH合并骨量减少的风险[35]。

吴兴净等[36]通过研究miRNA对SANFH的调控作用，确定miR-125a-3p和miR-17-5p的靶基因可以对信号转导和转录、细胞增殖和凋亡及血管生成等起作用，例如p53表达和BMPR2的低表达可以调节骨细胞凋亡，进而导致ONFH的发生。Wang等[37]在等位基因模型中，CYP3A4基因中的SNP（Rs2242480）可能与SANFH风险增加相关。CYP3A4基因的单倍型“TG”具有保护作用，而单倍型“CG”具有危险效应，提示CYP3A4基因多态性可能与SANFH的易感性有关。Du等[38]研究证实了MMP-8的遗传变异与中国北方人群SANFH的易感性有关，性别因素可能与MMP8基因多态性相互作用而导致SANFH的总体易感性。

另一项研究发现，在SANFH中，骨髓间充质干细胞成骨能力降低可能在发病机制中起一定作用。沉默miR-137-3p可以增加这些干细胞的成骨分化，促进骨再生。已有研究推测miR-137-3p通过调节Runx2和 CXCL12促进 SANFH 的发生[39]。Meng等[40]研究发现，MiR-141也与Y染色体box11性别决定区（SOX11）在SANFH发病机制中的作用有关。与未处理的细胞相比，在地塞米松处理的骨髓间充质干细胞中，miR-141 mRAN的表达上调，而SOX11的表达下调。因此，推测这可能是开发用于SANFH的新治疗药物的潜在靶点。另一项研究发现，环状RNA CDR1as通过促进骨髓干细胞优先分化为成脂途径而不是成骨途径，在骨坏死的发生发展中发挥作用。他们发现共有820个CirRNA在SANFH中有差异表达，其中460个上调，360个下调[41]。最近对CirRNA在股骨头坏死中的作用进行了综述[42]。

1.6 多重命中假说

鉴于已提出的骨坏死的多种致病机制，特别是皮质类固醇相关的骨坏死，有人提出单一的致病机制不足以导致疾病，必须结合各种因素或触发因素来剥夺足够的营养以引起骨坏死。这就是所谓的“多重命中假说”，即当对骨骼的多重损害效应对齐时，骨骼就无法对增加的压力做出反应而死亡。这一累积应力的提议可能适用于糖皮质激素诱导的骨坏死，因为似乎其他潜在应力因素的存在确实导致了使用糖皮质激素导致骨坏死的可能性。例如，皮质类固醇诱导的骨坏死在系统性红斑狼疮患者中比那些健康并因急性损伤（如头部外伤）或其他控制良好的慢性疾病（如哮喘）的急性加重而接受类固醇治疗的患者更常见。这个建议是由Kenzora和Glimcher[43]提出的。

2 总结与展望

综上所述，SANFH的潜在病理过程仍不清楚。形态学坏死组织在病理过程中的作用更为复杂。股骨头坏死的修复过程不同于其他类型的股骨头坏死。SANFH的发病机制是多因素多种机制共同作用的结果。随着精准医学的进一步发展以及对干细胞和分子生物学的深入研究，上述理论学说不断得到证实。目前对SANFH发病机制的探索仍需要进一步深入。通过对SANFH的确切发病机制的研究，积极探索有效的SANFH治疗方案，对社会及患者具有重要的意义。但临床上合理使用糖皮质激素或者避免使用糖皮质激素对预防SANFH起着至关重要的作用。希望在未来这一难关能够得到突破。